Генетические детерминанты концентрации дабигатрана в плазме и риска кровотечений на фоне его приема (субанализ исследования RELY).

Предпосылки:

·        дабигатрана этексилат является эффективным и безопасным средством профилактики инсульта у пациентов с мерцательной аритмией в сравнении  с варфарином.

·        дабигатрана этексилат является пролекарством, которое под действием эстеразы (CES1) быстро превращается в активный метаболит дабигатран

·        авторы работы предположили, что индивидуальная вариабельность действия дабигатрана может быть обусловлена генетическими факторами

Напомним, что в исследование RELY включались пациенты с мерцательной аритмией и, по крайней мере,1 фактором риска тромбоэмболических осложнений. Всего было включено 18113 пациентов, медиана длительности наблюдения за которыми составила 2 года.

Назначались 2 дозы дабигатрана (110 или 150 мг) либо пациенты открыто принимали варфарин. Было показано, что дабигатран в дозе 110 мг так же эффективен, как и варфарин, в дозе 150 мг более эффективен, при этом дабигатран в обоих режимах дозирования реже вызывал большие и малые кровотечения (Connoly et al.).

Методы:

Первичная конечная точка: инсульт или системная эмболия.

Первичная конечная точка по безопасности: большие и малые кровотечения.

Полногеномный скрининг был выполнен у 1694 пациентов, получающих дабигатрана этексилат и у 807 пациентов, получающих варфарин. Все пациенты были европейцами по происхождению. Генотипирование осуществлялось на оборудовании Human610-quad Beadchip (Illumina).

 У 1490 человек была измерена пиковая и минимальная концентрация дабигатрана с помощью метода жидкостной хроматографии высокого разрешения – масспектрометрии (HPLC-MS/MS).

Характеристика исследуемой популяции:

Результаты полногеномного исследования пиковой и остаточной концентрации дабигатрана:

* SNP – однонуклеотидный полиморфизм

**ЧМА – частота минорных аллелей

• Расчет произведен методом линейной регрессии с учетом дозы препарата, пола, возраста, ИМТ, клиренса креатинина, использования ингибиторов гликопротеина Р и первых значимых компонентов модели.
• Значимость при уровне Р менее 9х10^-8

Ассоциации с неблагоприятными событиями:

• *- ОР рассчитан по минорному аллелю («дозозависимый» эффект гена)
• Анализ выполнен методом логистической регрессии с учетом дозы, пола, возраста, CHADS2, приема аспирина, клиренса креатинина и первых 10 значимых параметров модели
• Значимость результата при р<0,05.

Анализ выживаемости:

Отсутствие кровотечений по отношению к носительству полиморфизма rs2244613

Заключение:

• Гены ABCB1 и CES1 ассоциированы с концентрацией дабигатрана:

- Дабигатрана этексилат является субстратом ABCB1

- CES1 осуществляет биотрансформацию дабигатрана этексилата в дабигатран

• 32,8% европейцев являются носителями полиморфизма rs 2244613 гена CES1

- Каждый минорный аллель ассоциируется со снижением остаточной концентрации дабигатрана на 15%

- У носителей отмечается снижение риска кровотечений на 27%

- Отмечается снижение относительного риска кровотечений на 14% в группе низкой дозы против группы высокой дозы дабигатрана этексилата в основном исследовании

• Ассоциаций с эффективностью препарата выявлено не было (однако статистическая мощность исследования была не очень большой)

По материалам:

http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_443902.pdf