Рандомизированное сравнение добавления к терапии цилостазола и применения удвоенной дозы клопидогрела у пациентов после чрескожных коронарных вмешательств: результаты исследования HOST-ASSURE

Предпосылки: чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) являются процедурами, часто используемыми в лечении ИБС. Однако эти вмешательства связаны с определенным риском сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и больших кровотечений.

Ингибирование функции тромбоцитов в первый месяц после ЧКВ является критически важным в профилактике тромботических осложнений. Как было показано ранее, использование удвоенной дозы клопидогрела в течение первой недели после ЧКВ уменьшало количество неблагоприятных исходов к первому месяцу наблюдения.

В странах Азии более частой стратегией у пациентов высокого риска является не удвоение дозы клопидогрела, а добавление к терапии цилостазола. В то же время, крупномасштабных исследований, непосредственно сравнивающих эти две тактики, не проводилось.

Цель: сравнить эффективность и безопасность тройной антитромботической терапии (ТАТ) (включая цилостазол) и удвоенной дозы двойной антитромботической терапии (ДДАТ) у пациентов, перенесших ЧКВ с имплантацией стентов с лекарственным покрытием (DES).

Дизайн: международное рандомизированное параллельное открытое исследование безопасности и эффективности. Исследование с 2х2 факториальным дизайном: сравнивались два режима антитромботической терапии и 2 типа стентов с лекарственным покрытием. Оценивалась гипотеза, согласно которой ТАТ не хуже ДДАТ в отношении неблагоприятных исходов через месяц наблюдения.

Методы: Исследование проводилось в 40 центрах Кореи.

Критерии включения:

Основные:

- возраст ≥ 18 лет

- возможность подписать информированное согласие

- значимое (более 50%) поражение любой коронарной артерии, артериального или венозного шунта

- верификация ишемии или степень стенозирования более 70%

Ангиографические:

- диаметр целевого сосуда в месте поражения ≥ 2,5 мм и ≤ 4,25 мм

- техническая возможность проведения ЧКВ

Критерии исключения:

- известные противопоказания/гиперчувствительность к гепарину, аспирину, клопидогрелу, цилостазолу, эверлимусу, зотаролимусу, контрастному препарату

- системное введение эверолимуса или зотаролимуса в течение предшествующих 12 месяцев

 - женщины детородного возраста

- анамнез геморрагических диатезов, коагулопатий, отклонения в ОАК (гемоглобин менее 10 г/дл, тромбоциты менее 100 тыс/мкл) или отказ от возможной гемотрансфузии

- ФВ ЛЖ менее 25% или кардиогенный шок

- ЖКК или урологические/гинекологические кровотечения в течение предшествующих 3 месяцев, большие хирургические вмешательства в течение 2 последних месяцев

- ожидаемая продолжительность жизни менее 1 года

- симптомная СН

 - активное участие в ином исследовании препаратов или устройств.

Всего было включено 3750 пациентов, перенесших ЧКВ. Все пациенты получали нагрузочную дозу аспирина 300 мг и клопидогрела 300-600 мг. Далее пациенты рандомизировались в соотношении 2:1 к имплантации стентов Promus Element (n=2500) или Endeavor Resolut (n=1250). Следующим этапом осуществлялась рандомизация в соотношении 1:1 к режиму антитромботической терапии. В конечном счете, пациенты оказывались рандомизированы в 1 из 4 групп:

1)    стент Promus Element + аспирин 100 мг однократно + клопидогрел 150 мг однократно;

2)    стент Endeavor Resolut + аспирин 100 мг однократно + клопидогрел 150 мг однократно;

3)    стент Promus Element + аспирин 100 мг однократно + клопидогрел 75 мг однократно + цилостазол 100 мг дважды в день;

4)    стент Endeavor Resolut + аспирин 100 мг однократно + клопидогрел 75 мг однократно + цилостазол 100 мг дважды в день.

Пациенты, рандомизированные в группы 3 и 4 (ТАТ), получали нагрузочную дозу цилостазола 200 мг.

Первичные конечные точки: общая клиническая эффективность через 1 месяц, представляющая собой комбинацию СС смерти, не фатальных ИМ и инсульта, подтвержденного и возможного тромбоза стента и больших кровотечений по критериям PLATO.

Вторичные конечные точки:

- СС смерть, смерть от всех причин

- не фатальный ИМ: перипроцедуральный/спонтанный

- тромбоз  стента по критериям ARC – подтвержденный или вероятный, подтвержденный, вероятный

- инсульт

- большие/малые кровотечения по классификации PLATO

- реваскуляризация целевого сосуда

- реваскуляризация  целевого (пораженного) сегмента

Определение функции тромбоцитов  - с помощью теста Р₂Y₁₂ VerifyNow

- через 12-24 часа после получения нагрузочной дозы клопидогрела

- через 1 месяц наблюдения на фоне поддерживающей дозы.

Статистический анализ осуществлялся «по намерению лечить». В качестве основного анализа предполагался «non-inferiority” дизайн для оценки первичной конечной точки. Граница для подтверждения «non-inferiority»- 0,75%.

Результаты:

Группы ТАТ и ДАТТ достоверно не отличались между собой ни по клиническим, ни по ангиографическим характеристикам, ни по сопутствующей терапии:

У трети пациентов показанием к проведению ЧКВ являлась стабильная стенокардия, у 65% - острый коронарный синдром.

* ВСУЗИ – внутрисосудистое ультразвуковое исследование

** ОКТ – оптическая когерентная томография

Порядка 10-12% пациентов в обеих группах оказались не комплаентны к проводимой терапии.

Первичная конечная точка была зарегистрирована у 23 (1,2%) пациентов группы ТАТ и 27 (1,4%) пациентов группы ДАТ (для анализа non-inferiority р<0,001; для преимущества тактики ТАТ над ДДАТ – 0,566).

Вторичные конечные точки:

*ТС – тромбоз стента

На фоне приема цилостазола (ТАТ) зарегистрировано достоверно меньше не фатальных ИМ.

Неблагоприятные события при выборочном анализе пациентов, у которых соблюдался протокол исследования:

Анализ в подгруппах:

Как через 12-24 часа от начала терапии, так и через месяц лечения остаточная реактивность тромбоцитов была значительно ниже в группе ТАТ:

Заключение:

• тройная антитромботическая терапия (включая цилостазол) не уступает удвоенной дозе клопидогрела у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство с имплантацией стентов с лекарственным покрытием, у пациентов Восточной Азии (Корея) в отношении общей клинической эффективности через 1 месяц терапии.
• по индивидуальным компонентам комбинированной первичной конечной точки группы достоверно не различались между собой.

По материалам:

1) http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_438682.pdf

2) http://www.cardio.se/fileArchive/Kongresser/acc-2012/HOST%20ASSURE.pdf