Антагонист рецепторов к тромбину во вторичной профилактике атеротромботических  ишемических событий: результаты исследования TRA 2 P TIMI 50.

Предпосылки:

У пациентов с анамнезом клинических проявлений атеросклероза стандартной терапией для профилактики инфаркта миокарда и инсульта является использование аспирина и клопидогрела.

Тромбин активирует тромбоциты через 2 типа протеаз - активируемых рецепторов – PAR-1 и PAR-4. Рецептор PAR-1 активируется меньшей концентрацией тромбина и обеспечивает более быструю активацию тромбоцитов. На преклинических моделях селективная блокада PAR-1 приводила к ингибированию тромбин - индуцированной агрегации тромбоцитов.

В клинических исследованиях 2 фазы у пациентов, перенесших ЧКВ или ОКС без подъема сегмента ST (и получающие двойную антитромбоцитарную терапию), применение ворапаксара не приводило к значимому увеличению риска геморрагических осложнений, при этом отмечалась тенденция к снижению числа инфарктов миокарда.

Было проведено 2 крупных многоцентровых слепых плацебо-контролируемых исследований: TRACER у пациентов с ОКС без подъема сегмента, результаты которого были доложены ранее, и TRA 2P TIMI 50, посвященное вторичной профилактике СС событий у пациентов со стабильными проявлениями атеросклероза:

Основная цель исследования TRA 2P: показать, что применение ворапаксара в течение года и более помимо стандартной терапии у пациентов со стабильными проявлениями атеросклероза снижает частоту атеротромботических осложнений.

Параллельно ставилась фундаментальная задача показать, что: 1) блокада PAR-1 является значимой новой целью терапии; 2) добавление к аспирину нового антитромбоцитарного агента эффективно для длительной вторичной профилактики у пациентов со стабильными проявлениями атеросклероза.

Дизайн исследования:

Конечные точки:

1)Эффективность (иерархическое тестирование):

- Сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт

- СС смерть, ИМ, инсульт или экстренная реваскуляризация

- СС смерть или ИМ

2) Основные конечные точки по кровотечениям:

- умеренные или тяжелые кровотечения по GUSTO

- клинически значимые кровотечения по TIMI (большие кровотечения по TIMI, малые кровотечения по TIMI, кровотечения, требующие медицинского вмешательства (медикаментозного/хирургического лечения, лабораторных тестов)

В январе 2011 г по ходу проведения исследования было выявлено увеличение количества интракраниальных кровотечений у пациентов с предшествующими инсультами, поэтому в дальнейшем пациенты с перенесенным инсультом в исследование невключались.

Особенности анализа результатов:

-первая линия анализа – все включенные пациенты

- вторая линия – пациенты без перенесенного инсульта

- особое внимание уделялось пациентам с ИМ в анамнезе.

Исходная характеристика пациентов:

Сопутствующая терапия:

*ДАТТ – двойная антитромбоцитарная терапия

Результаты:

У пациентов со стабильными проявлениями атеросклероза добавление к стандартной антитромбоцитарной терапии ворапаксара приводит к снижению СС смерти, ИМ и инсульта, вызывая при этом увеличение частоты кровотечений (серьезных и средней тяжести):

*ОИР – острая ишемия, являющаяся причиной коронарной реваскуляризации

Было показано, что у пациентов, перенесших ранее ИМ и получающих стандартную терапию аспирином, добавление ворапаксара приводило к значимому улучшению прогноза. Достоверного снижения частоты СС смерти, ИМ и инсульта у пациентов с АПАНК не выявлено:

У пациентов, перенесших ранее инсульт, терапия ворапаксаром приводила к недопустимо высокому увеличению частоты интракраниальных кровотечений:

*АРЧ – абсолютная разница частот

*ОСР – относительное снижение риска.

Заключение:

1. Ингибирование PAR-1 является эффективным подходом к профилактике повторных атеротромботических эпизодов.
2. Более интенсивная антитромбоцитарная терапия с целью длительной вторичной профилактики предотвращает повторные тромбозы у пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда.
3. Необходим тщательный отбор пациентов для оптимального соотношения антитромботического эффекта и риска кровотечения.

По материалам:

1) http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_438652.pdf

2) P. Tricoci, Z. Huang, C. Held et al. Thrombin-Receptor Antagonist Vorapaxar

in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2012;366:20-33. http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1109719