Оптимальная дозировка апиксабана для профилактики тромбозов (результаты исследования ADOPT)
Оптимальная дозировка апиксабана для профилактики тромбозов (результаты исследования ADOPT)
Предпосылки:
- Остается неизвестной эффективность и безопасность продолжение профилактики венозной тромбоэмболии после выписки из стационара у терапевтических больных.
- Авторы предположили, что более длительное использование апиксабана может быть более эффективным в сравнении с краткосрочным использованием эноксапарина.
- Апиксабан представляет собой пероральный прямой ингибитор фактора Xa с доказанной эффективностью в профилактике тромбоэмболических осложнений после протезирования коленных и тазобедренных суставов, а также у пациентов с мерцательной аритмией.
Критерии включения:
- возраст старше 40 лет
- ожидаемая продолжительность госпитализации ≥ 3 дней
- госпитализация в связи с застойной сердечной недостаточностью или острой дыхательной недостаточностью
- инфекции (без септического шока), обострение ревматологических заболеваний, воспалительные заболевания кишки + наличие одного из дополнительных факторов риска венозных тромбоэмболических (ВТЭ) осложнений:
- Возраст ≥ 75 лет, предшествующие эпизоды ВТЭ, ИМТ ≥ 30 кг/м2, онкологическое заболевание, терапия эстрогенами;
- Ограничение передвижений по помещению (постельный/палатный режим)
Критерии исключения:
- подтвержденная ВТЭ
- потребность в антикоагулянтной терапии
- двойная антитромбоцитарная терапия или аспирин в дозе более 165 мг/сут
- клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин
- АЛТ ≥ 2 верхних границ нормы, билирубин ≥ 1,5 верхних границ нормы
- активное кровотечение или его высокий риск (включая тромбоцитопению, анамнез гепарининдуцированной тромбоцитопении, хирургическое вмешательство в течение 30 суток до включения или планируемое инвазивное вмешательство в течение предполагаемого срока наблюдения)
- анемия (гемоглобин менее 90 г/л)
- аллергия на эноксапарин
- беременность, грудное вскармливание
Дизайн исследования:
Исследование двойное слепое, пациенты рандомизировались в соотношении 1:1 к приему апиксабана 2,5 мг 2 раза в день в течение 30 суток или эноксапарина 40 мг однократно в течение 6-14 суток.
Первичная конечная точка: комбинация эпизодов венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и смерти, ассоциированной с ВТЭ (фатальная ТЭЛА и внезапная смерть, когда ТЭЛА не может быть исключена, нефатальная ТЭЛА, симптомные тромбозы глубоких вен, проксимальные бессимптомные тромбозы глубоких вен, выявленные по УЗИ).
Цели исследования:
1. Эффективность терапии
Первичная цель: показать, что апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в день эффективнее предотвращает эпизоды ВТЭ/смерть от ВТЭ в сравнении с эноксапарином 40 мг/сут в течение запланированного периода наблюдения
Основная вторичная цель: показать, что апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в день не хуже эноксапарина 40 мг/сут предотвращает эпизоды ВТЭ/смерть от ВТЭ в течение периода парентерального введения эноксапарина
2. Безопасность терапии
Оценить влияние апиксабана 2,5 мг дважды в день в сравнении с эноксапарином 40 мг/сут на частоту больших кровотечений (по рекомендациям ISTH)* и клинически значимых небольших кровотечений (анализировались все пациенты, принявшие хотя бы 1 дозу исследуемого препарата).
*- фатальные кровотечения и/или симптомные кровотечения в критических органах и зонах, или кровотечения, ведущие к снижению уровня гемоглобина ≥ 20 г/л за 24 часа, или требующие переливания ≥ 2 единиц эр. массы.
Статистический анализ:
Было рассчитано, что включение 6524 пациентов позволит продемонстрировать преимущество терапии апиксабаном (со статистической мощностью исследования 90%) при ожидаемой частоте первичной конечной точки порядка 2,5% в группе апиксабана и 4% в группе эноксапарина.
В случае подтверждения преимуществ апиксабана в течение всего периода наблюдения планировался второй этап анализа с подтверждением того, что апиксабан не хуже эноксапарина в течение времени парентерального введения последнего (пограничное значение ОР для доказательства того, что апиксабан не хуже эноксапарина – 1,43), расчетная статистическая мощность этого анализа должна была составить 85%.
В случае подтверждения второй из описанных гипотез планировался третий этап анализа для подтверждения преимущества апиксабана над эноксапарином в течение периода парентеральной терапии эноксапарином. В условия анализа было заложено, что у порядка 10% пациентов финальное УЗИ-исследование может быть не проведено.
Результаты:
В группу апиксабана было включено 3255 пациентов, из которых к 30 дню 1043 пациентов были недлоступны для анализа в связи с отсутствием данных УЗИ. В группу эноксапарина было включено 3273 пациента, потеряно 987 пациентов.
Различия между группами были недостоверны.
Среди пациентов, принявших хотя бы 1 дозу исследуемого препарата, средняя длительность приема апиксабана составила 24,9±10,0 дней, эноксапарина 7,3±4,0 дней.
Частота первичной конечной точки к 30 дню наблюдения, а также частота ВТЭ/смерти от ВТЭ к концу парентерального периода не различались между группами. Отмечалась тенденция к меньшему количеству симптомных ВТЭ на фоне терапии апиксабаном (особенно в постпарентеральный период):
Обращает на себя внимание тот факт, что после отмены эноксапарина частота ВТЭ продолжала нарастать, поэтому, несмотря на негативные результаты исследования, в целом стратегия продления профилактики ВТЭ может быть оправдана. По-видимому, в случае продления длительности терапии апиксабаном результаты исследования могли бы быть позитивными.
Частота первичной конечной точки не различалась достоверно ни в одной из заранее выбранных подгрупп пациентов.
За время наблюдения частота больших кровотечений была больше на фоне терапии апиксабаном. Частота больших + клинически значимых кровотечений, а также общая частота кровотечений достоверно не различалась между группами:
Частота других неблагоприятных событий (включая общую смерть, ИМ, инсульт, тромбоцитопению) достоверно между группами не различалась.
Особенности и ограничения исследования:
- Исследование имело недостаточную статистическую мощность (в первую очередь, по причине невыполнения почти трети запланированных УЗ- исследований).
- Результаты этого исследования трудно экстраполировать на повседневную практику, т.к. рутинное проведение УЗ на 10 сутки, а также продление терапии эноксапарином более 6 суток даже в случае выписки пациента не входит в стандартную схему лечения и обследования терапевтических пациентов.
Выводы:
- Риск венозных тромбоэмболических осложнений увеличивается после выписки из стационара.
- Несмотря на недостоверную тенденцию к снижению частоты ВТЭ в постпарентеральном периоде на фоне терапии апиксабаном, результаты исследования ADOPT не подтверждают целесообразность тактики расширенной профилактики ВТЭ в общей популяции терапевтических пациентов.
- Необходим поиск подгрупп пациентов высокого риска, в которых расширенная профилактика ВТЭ может быть оправдана.
____________________________________________________________________________
Статья с результатами исследования доступна в сети Интернет:
SZ Goldhaber, A Leizorovicz, AK. Kakkar et al. Apixaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis in Medically Ill Patients. N Engl J Med 2011; 365:2167-2177.