Увеличение дозы клопидогрела у пациентов с ИБС на основании генотипа цитохрома CYP2C19
Увеличение дозы клопидогрела у пациентов с ИБС на основании генотипа цитохрома CYP2C19 (результаты исследования ELEVATE TIMI 56).
Предпосылки:
Полиморфизм гена CYP2C19 оказывает влияние на фармакологические и клинические эффекты клопидогрела, назначаемого в стандартной дозе.
Клопидогрел является пролекарством, активный метаболит образуется в печени с участием ряда цитохромов (в том числе, CYP2C19):
Гипотезы исследования:
- Увеличение ежедневной поддерживающей дозы клопидогрела у пациентов, являющихся носителями аллели CYP2C19*2, снизит реактивность тромбоцитов.
- Большая поддерживающая доза клопидогрела у носителей аллели CYP2C19*2 приведет к снижению реактивности тромбоцитов, аналогичной таковой у пациентов-«не носителей» полиморфных аллелей, получающих стандартную дозу клопидогрела 75 мг/сут.
Дизайн исследования:
Исследование многоцентровое (32 центра), двойное слепое, рандомизированное.
Результаты исследования:
На фоне приема 75 мг клопидогрела у носителей аллели CYP2C19*2 отмечалась значительно большая реактивность тромбоцитов в сравнении с носителями «дикого» генотипа (как по уровню индекса реактивности тромбоцитов (TRI) VASP, так и по значению единиц взаимодействия с P2Y12 (PRU) VerifyNow):
У гетерозиготных носителей аллели CYP2C19*2 последовательное увеличение дозы клопидогрела до 300 мг приводило к значительному снижению реактивности тромбоцитов:
Если на фоне дозы клопидогрела 75 мг/сут 52% гетерозиготных носителей CYP2C19*2 являлись «неответчиками» на клопидогрел (PRU≥230), то при увеличении дозы до 225-300 мг только 10% пациентов оставались «неответчиками» (p<0,001):
При назначении 225 мг клопидогрела гетерозиготным носителям аллели CYP2C19*2 удавалось достичь той же степени снижения реактивности тромбоцитов, что и у носителей «дикого» генотипа на фоне приема 75 мг клопидогрела:
У гомозиготных носителей аллели CYP2C19*2 увеличение дозы клопидогрела даже до 300 мг не приводило к значимому дополнительному снижению реактивности тромбоцитов:
За время наблюдения не было зарегистрировано ни одной смерти, цереброваскулярного неблагоприятного события, либо большого кровотечения по TIMI. Частота побочных эффектов клопидогрела в разных дозировках указана ниже:
Выводы:
Среди пациентов со стабильной ИБС
- у гетерозиготных носителей аллели CYP2C19*2 утроение поддерживающей дозы клопидогрела до 225 мг позволяет достичь той же степени снижения реактивности тромбоцитов, что и прием 75 мг клопидогрела у носителей «дикого» генотипа;
- у гомозиготных носителей аллели CYP2C19*2 даже суточная доза 300 мг не позволяет достичь оптимальной степени ингибирования тромбоцитов.
____________________________________________________________________________
Статья с результатами исследования:
JL. Mega, W Hochholzer, AL. Frelinger III et al. Dosing Clopidogrel Based on CYP2C19 Genotype and the Effect on Platelet Reactivity in Patients With Stable Cardiovascular Disease. JAMA. 2011;306(20):2221-2228.