Фрагменты рекомендаций кардиологических обществ, посвященные применению дабигатрана при мерцательной аритмии

2011 ACCF/AHA/HRS FOCUSED UPDATE ON THE MANAGEMENT OF PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION (UPDATE ON DABIGATRAN).A REPORT OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY FOUNDATION/AMERICAN HEART ASSOCIATION TASK FORCE ON PRACTICE GUIDELINES

http://content.onlinejacc.org/cgi/content/full/j.jacc.2011.01.010

Обновление рекомендаций ACCF/AHA/HRS 2011 года связаны с разрешением FDA применения дабигатрана в качестве антитромботического препарата при мерцательной аритмии. Дабигатран – единственный новый пероральный антикоагулянт, появившийся на рынке за последние более, чем 50 лет.

Дабигатрана этексилат представляет собой пролекарство, которое быстро трансформируется в прямой ингибитор тромбина (IIa фактор) дабигатран. Эта трансформация протекает независимо от цитохрома Р450, что делает менее значимыми взаимодействия с другими лекарственными препаратами и продуктами питания. Назначается в фиксированной дозе без необходимости лабораторного мониторинга степени антикоагуляции. Преимущественно экскретируется почками. Период полужизни препарата составляет 12-17 часов. Специфического антидота не существует**. В случае развития серьезного кровотечения в качестве экстренных мер может быть рекомендовано переливание свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы или проведение соответствующего хирургического вмешательства. Дабигатран был подробно изучен в рамках исследования RE-LY. Учитывая необходимость приема препарата дважды в день, а также довольно высокую частоту диспептических побочных эффектов, замена терапии варфарином в случае достижения стабильного значения МНО в терапевтическом диапазоне на терапию дабигатраном может быть нецелесообразна.

В США дабигатран был зарегистрирован FDA в октябре 2010г. как препарат для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной МА. Доза 150 мг 2 раза в день рекомендована для применения у пациентов с клиренсом креатинина > 30 мл/мин. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-30 мл/мин) рекомендована доза 75 мг 2 раза в день (дозировка, продаваемая ранее на территории Европейского союза, но не исследовавшаяся в рамках протокола RE-LY). Рекомендаций по дозировкам у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин и в случае гемодиализа не существует. Доза 110 мг 2 раза в день, исследовавшаяся в RE-LY, не была рекомендована FDA к применению.

Класс I.

Дабигатран может использоваться как альтернатива варфарину в профилактике инсульта или системной тромбоэмболии у пациентов с постоянной или пароксизмальной МА при наличии факторов риска инсульта или системной эмболии у пациентов без искусственных клапанов сердца, гемодинамически значимых клапанных пороков, тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) и тяжелой печеночной патологии (влияющей на ключевые процессы тромбообразования) (уровень доказательности В).

(**-не в рамках рекомендаций. Появилось первое сообщение об эффективности применения специфических антител против дабигатрана в моделях in vitro и in vivo, http://content.onlinejacc.org/cgi/content/citation/57/14_Suppl_S/E1130)

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ. ПРОЕКТ РЕКОМЕНДАЦИЙ ВНОК И ВНОА 2011Г.*
http://www.scardio.ru/recommendations/draft002F6/default.asp
Таблица 1. Подходы к тромбопрофилактике у больных с фибрилляцией предсердий

Категория риска	Сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc	Рекомендуемая антитромботическая терапия
Один "большой" фактор риска или >2-х "клинически значимых не больших" фактора риска	>2	Пероральные антикоагулянтыа
Один "клинически значимый не большой" фактор риска	1	Пероральные антикоагулянтыа или ацетилсалициловая кислота в дозе 75-325 мг/ сут. Пероральные антикоагулянты имеют преимущество перед ацетилсалициловой кислотой
Нет факторов риска	0	Ацетилсалициловая кислота в дозе 75-325 мг/сут или не применять антитромботиче-ские средства. Предпочтительнее не использовать антитромботические препараты.

Примечания:
CHA2DS2-VASc: сердечная недостаточность (1 балл), артериальная гипертония (1 балл), возраст >75 лет (2 балла), сахарный диабет (1 балл), инсульт (2 балла) - заболевания сосудов (1 балл), возраст 65-74 года (1 балл) и женский пол (1 балл)
MHO - международное нормализованное отношение.

а Пероральные антикоагулянты - антагонисты витамина К в дозе, обеспечивающей поддержание MHO 2,0-3,0 (целевое значение 2,5), или другие разрешенные для профилактики кардиоэмболических осложнений при ФП. В частности, дабигатрана этексилат:

Больным с низким риском кровотечений (сумма баллов по шкале HAS-BLED 0-2; см. табл. 2) дабигатран может быть назначен в дозе 150 мг два раза в сутки, учитывая более высокую эффективность в профилактике инсульта и системных тромбоэмболии (и более низкую частоту внутричерепных кровотечений и сходную частоту крупных кровотечений по сравнению с варфарином).
Больным с более высоким риском кровотечения (сумма баллов по шкале HAS-BLED >3) дабигатрана этексилат может быть назначен в дозе 110 мг два раза в сутки, учитывая сопоставимую с варфарином эффективность в профилактике инсульта и системных тромбоэмболии и более низкую частоту внутричерепных и крупных кровотечений.
Больным с одним "клинически значимым не большим" фактором риска инсульта может быть назначен дабигатрана этексилат в дозе 110 мг два раза в сутки с учетом сопоставимой с варфарином эффективностью в профилактике инсульта и системных тромбоэмболии и более низкой частоты внутричерепных и крупных кровотечений по сравнению с варфарином и (вероятно) ацетилсалициловой кислотой.

При отсутствии факторов риска (сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc равна 0) вероятность инсульта очень низкая, поэтому рекомендуется применять ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-325 мг/сут или не назначать антитромботические средства. По возможности, следует избегать антитромботической терапии, поскольку польза от ацетилсалициловой кислоты в этой группе больных (например, с изолированной ФП) убедительно не показана, а антитромботические препараты могут вызвать кровотечения.

Таблица 2. Шкала оценки риска кровотечений HAS-BLED

Буква*	Клиническая характеристика8			Число баллов
Н	Артериальная гипертония			1
А	Нарушение функции печени или почек	(по	1 баллу)	1 или 2
S	Инсульт			1
В	Кровотечение			1
L	Лабильное MHO			1
Е	Возраст >65 лет			1
D	Прием некоторых лекарств или алкоголя	(по	1 баллу)	1 или 2
				Максимум 9 баллов

Примечания. * Первые буквы английских слов.
а Артериальная гипертония - систолическое АД >160 мм рт. ст.; нарушение функции почек - диализ, трансплантация почки или сывороточный креатинин >200 мкмоль/л; нарушение функции печени - хроническое заболевание печени (например, цирроз) или биохимические признаки серьезного поражения печени (например, уровень билирубина по крайней мере в 2 раза выше верхней границы нормы в сочетании с повышением активности АСТ/АЛТ/щелочной фосфатазы более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и т.д.); кровотечение - кровотечение в анамнезе и/или предрасположенность к кровотечению, например, геморрагический диатез, анемия и т.д.; лабильное MHO - нестабильное/ высокое MHO или недостаточный срок сохранения MHO в целевом диапазоне (например, <60% времени), лекарства/ алкоголь - сопутствующий прием лекарств, таких как антитромбоцитарные препараты, нестероидные противовоспалительные средства, или злоупотребление алкоголем.

Таблица 3. Рекомендации по профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий (фрагмент)

Рекомендации	Класс	Уровень
Всем больным с ФП для профилактики тромбоэмболии рекомендуется антитромботическая терапия; исключение составляют пациенты с противопоказаниями и низким риском подобных осложнений (изолированная ФП, возраст <65 лет).	I	А
Принятие решения об антитромботической терапии и выбор препарата должен осуществляться на основании оценки абсолютного риска инсульта/тромбоэмболии с одной стороны и кровотечений с другой (оценка соотношения пользы и риска) у каждого конкретного больного.	I	А
Оценка риска инсульта у больного с ФП без поражения клапанного аппарата сердца должна начинаться с использования простой шкалы оценки риска CHADS2	I	А
• Если сумма баллов по шкале CHADS2>2, то при отсутствии противопоказаний больному рекомендуются антагонисты витамина К (варфарин) с целевым MHO 2,5 (допустимый диапазон 2,0-3,0).	I	А
Если сумма баллов по шкале CHADS2 равна 0-1, следует дополнительно оценить риск по шкале CHA-,DS2-VASc с учётом "больших" и "клинически значимых не больших" факторов риска.	I	А
• Если сумма баллов по шкале CHA-,DS2-VASc >2 (один "большой" или не менее 2-х "клинически значимых не больших" факторов риска), то таким больным, при отсутствии противопоказаний, показана терапия антагонистами витамина К (варфарин) с целевым MHO 2,0-3,0.	I	А
• У больных, имеющих единственный "клинически значимый не большой" фактор риска (сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc равна 1) имеется средний риск инсульта; им рекомендуется антитромботическая терапия:	I	А/В
1. Пероральные антикоагулянты (например, антагонисты витамина К) или	I	А
2. Ацетилсалициловая кислота в дозе 75-325 мг/сут	I	В
• При отсутствии факторов риска (в основном больные в возрасте <65 лет с изолированной ФП без каких-либо факторов риска) риск ишемического инсульта низкий; в подобных случаях можно использовать ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-325 мг/сут или оставить больного без антитромботической терапии.	I	В
Дабигатрана этексилат* может использоваться как альтернативный варфарину антикоагулянт для профилактики инсульта и артериальных тромболий у больных с ФП и дополнительными факторами риска этих осложнений при условии отсутствия гемодинамически значимых пороков или искусственных клапанов сердца, тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин), заболеваний печени со снижением образования факторов свёртывания крови, а также инсульта в предшествующие 14 дней или инсульта с большим очагом поражения в предшествующие 6 месяцев. При выборе дозировки дабигатрана следует учитывать, что доза 150 мг 2 раза в день эффективнее варфарина в отношении снижения риска инсульта и артериальных тромбоэмболий при одинаковом риске крупных кровотечений, а доза 110 мг 2 раза в день сравнима по эффективности с варфарином, но безопаснее в отношении риска крупных кровотечений	I	В

Тактика при кардиоверсии
У пациентов с длительностью ФП >48 часов в сочетании острой ишемией миокарда или нестабильной гемодинамикой (стенокардия, инфаркт миокарда, отек легких или шок) следует провести неотложную кардиоверсию. Перед восстановлением ритма начинают вводить нефракционированный или низкомолекулярный гепарин. После кардиоверсии назначают антагонисты витамина К, а лечение гепарином продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто терапевтическое MHO (2,0-3,0). Длительность антикоагулянтной терапии (4 недели или пожизненно) зависит от наличия у больного факторов риска инсульта. У больных, получающих дабигатрана этексилат для профилактики кардиоэмболических осложнений, в случае возникновения пароксизма ФП, требующего восстановления синусового ритма, проведение кардиоверсии возможно на фоне продолжающейся терапии дабигатраном, без дополнительного введения антикоагулянтов.

*- поскольку в основу рекомендаций ВНОК и ВНОА 2011г. легли Европейские рекомендации по ведению больных с МА 2010г. (Guidelines for the management of atrial ?brillation 2010г. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC))., фрагменты европейских рекомендаций, посвященные использованию дабигатрана, мы здесь повторно не приводим
http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/guidelines-afib-FT.pdf