Использование высоких доз клопидогрела не имеет преимуществ в сравнении со стандартной дозой в отношении развития тромботических осложнений в течение 6 месяцев после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) у пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов (результаты исследования GRAVITAS).

Предпосылки: в настоящее время пациентам после ЧКВ с имплантацией стентов с лекарственным покрытием рекомендован прием двойной антитромбоцитарной терапии ацетилсалициловой кислотой (АСК) и антагонистами P2Y12 рецепторов в течение как минимум 12 месяцев.
Клопидогрел является пролекарством, что требует его трансформации до активного метаболита, оказывающего ингибирующий эффект в отношении активации и  агрегации тромбоцитов.
Многочисленные фармакокинетические и фармакодинамические исследования продемонстрировали широкую вариабельность концентрации активного метаболита и подавления функции тромбоцитов после приема клопидогрела в стандартной дозе.  Эта вариабельность не всегда объясняется клиническими факторами или полиморфизмом гена, кодирующего цитохром CYP2C19.
Ряд исследований продемонстрировал также, что высокая реактивность тромбоцитов на фоне лечения клопидогрелом ассоциируется с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых осложений (ССО) после ЧКВ, включая тромбоз стентов. Исследование GRAVITAS было спланировано для выявления возможных преимуществ высоких доз клопидогрела в сравнении со стандартными в отношении предотвращения неблагоприятных ССО после ЧКВ у пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов, выявленной с помощью прибора VerifyNow.
Дизайн:  исследование рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, контролируемое.
Критерии включения: в исследование включались пациенты, подвергнутые плановому ЧКВ или ЧКВ по поводу ОКС без подъема сегмента ST c  имплантацией по крайней мере 1 стента с лекарственным покрытием. В последующем была внесена поправка в протокол, позволяющая включать в исследование пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST.
Критерии исключения: использование во время процедуры ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, планируемое использование пероральных антикоагулянтов, кровотечение до определения функции тромбоцитов. Также исключались пациенты, у которых предположительно был нарушен стандартный режим дозирования клопидогрела перед процедурой ЧКВ.
Методы: функция тромбоцитов определялась с помощью VerifyNow P2Y12 теста (Accumetrics, San Diego, California) через 12-24 часа после ЧКВ. Тест определяет степень АДФ-индуцированной  агглютинации тромбоцитов (по увеличению степени светопропускания). В соответствии с определенным алгоритмом результат измерения выражается в единицах активности P2Y12 (P2Y12 reaction units (PRU)).
Пациенты с высокой реактивностью тромбоцитов (PRU>230) были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы высокой или стандартной дозы клопидогрела. Граница PRU>230 была выбрана исходя из результатов предыдущих обсервационных исследований, согласно которым этот отрезной уровень обладает наилучшим соотношением чувствительности и специфичности в отношении предсказания неблагоприятных ССО после ЧКВ.
Режим высоких доз предполагал прием 600 мг клопидогрела в первый день с последующим приемом 150 мг ежедневно в течение 6 месяцев.
Режим стандартной терапии – прием нагрузочной дозы плацебо с последующим приемом 75 мг клопидогрела + 1 таблетки плацебо ежедневно в течение 6 месяцев.
Часть пациентов с нормальной реактивностью тромбоцитов также наблюдалась в течение 6 месяцев, получая клопидогрел в том же режиме, что и пациенты группы стандартной терапии.
Аспирин назначался всем пациентам в дозе 75-162 мг ежедневно.
Визиты исследования и определение функции тромбоцитов производились через 30 дней и через 6 месяцев.
Конечные точки:  первичная конечная точка – комбинация СС смерти, нефатального ИМ и тромбоза стента. Конечная точка по безопасности – тяжелые и умеренные кровотечения по классификации GUSTO.
Статистический анализ результатов осуществлялся путем сравнения времени до наступления первого неблагоприятного события, использовался анализ «по намерению лечить».  Анализ безопасности осуществлялся у всех пациентов, принявших хотя бы 1 дозу исследуемого препарата.
Рисунок 1. Дизайн исследования.

Результаты
На рисунке 2 представлены основные исходные клинические, демографические характеристики пациентов и характеристики выполненной процедуры. Подгруппы пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов (высокой и стандартной дозировки клопидогрела) оказались практически полностью сбалансированы по основным параметрам. Практически сравнимы оказались и пациенты без высокой реактивности тромбоцитов, отобранные для дальнейшего наблюдения или выбывшие из протокола, за исключением частоты ИМ (32% vs 27%, р=0,01). Также различались между собой по ряду параметров подгруппы пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов (40,8% всех пациентов) и без таковой.
Рисунок 2. Исходная характеристика пациентов.

 
Частота комбинированной конечной точки ССС/ИМ/тромбоз стента через 6 месяцев не различалась между подгруппами высокой и стандартной дозы клопидогрела у пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов (25 [2.3%] vs 25 [2.3%]; ОР 1.01; 95% ДИ  0.58-1.76; P=.97) (рисунок 3).
Рисунок 3. Частота комбинированной конечной точки у пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов в зависимости от режима дозирования клопидогрела.

Также не различалась частота комбинированной конечной точки через 30 дней терапии (20 [1.9%] vs 17 [1.6%]; ОР 1.19; 95% ДИ 0.62-2.27; P=.60).
При сравнении пациентов с высокой исходной реактивностью тромбоцитов на фоне приема клопидогрела с подгруппой наблюдаемых пациентов без высокой реактивности была выявлена большая частота комбинированной коечной точки, однако эти различия не достигали статистической достоверности (25 [2.3%] vs 8 [1.4%]; ОР 1.68; 95% ДИ 0.76-3.72; P=.20) (рисунок 4).
Рисунок 4. Частота комбинированной конечной точки у пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов на фоне лечения клопидогрелом и с невысокой реактивностью тромбоцитов.

Частота кровотечений также достоверно не различалась между подгруппами пациентов (рисунок 5).
Рисунок 5. Частота кровотечений через 6 месяцев наблюдения в соответствии с классификацией GUSTO.

*- в сравнении с подгруппой стандартной дозировки клопидогрела пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов

Что касается фармакодинамических исходов, было показано, что применение высоких доз клопидогрела у пациентов с исходно высокой реактивностью тромбоцитов через 30 дней обеспечивает снижение абсолютных величин реактивности тромбоцитов на 22 % в сравнении с пациентами на стандартной дозе клопидогрела - 62% [95% ДИ 59%-65%] vs 40% [95% ДИ 37%-43%], P<.001.

Заключение и комментарии:
В качестве возможных причин неудачи исследования авторами приводились следующие:

1. Повышенная реактивность тромбоцитов зависит от множества параметров и, возможно, является немодифицируемым фактором риска тромботических осложнений после ЧКВ;
2. Повышение дозы клопидогрела приводит лишь к умеренному дополнительному снижению реактивности тромбоцитов, что не реализуется в клинический эффект; особенно незначительное влияние увеличенной дозы клопидогрела на его фармакодинамику описано ранее для носителей аллелей цитохрома CYP2C19, ассоциирующихся со сниженным метаболизмом клопидогрела (в первую очередь – для гомозигот); возможным выходом из сложившейся ситуации может быть использование других антиагрегантов, в частности – прасугрела. В настоящее время проводится исследование о преимуществах использования прасугрела у пациентов с повышенной реактивностью тромбоцитов на фоне терапии клопидогрелом.
3. Обращает на себя внимание, что через 30 дней терапии отмечается стойкое снижение реактивности тромбоцитов и в группе стандартной дозировки клопидогрела. Возможно, для определения тактики дозирования клопидогрела необходимо учитывать временную динамику реактивности тромбоцитов, а не ограничиваться результатами измерения через 12-24 ч после ЧКВ, когда повышенная реактивность тромбоцитов может быть обусловлена в первую очередь самой процедурой.
4. Недостаточная статистическая мощность исследования (зарегистрировано 50 конечных точек вместо 68 ожидаемых).
5. Увеличение дозы клопидогрела после ЧКВ. Возможно, изменение дозирования клопидогрела до ЧКВ могло бы снизить количество перипроцедуральных ИМ.

По материалам Price MJ, Berger PB, Teirstein PS et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function  after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA. 2011; 305(11):1097-1105.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=JAMA.%202011%3B305(11)%3A1097-1105