Оптимальная длительность лечения варфарином (шесть месяцев или более) после первого неспровоцированного эпизода ТЭЛА (результаты исследования PADIS-PE)

После прекращения антикоагулянтной терапии через 3-6 месяцев после первого неспровоцированного эпизода венозной тромбоэмболии (ВТЭ) риск повторного тромбоза значительно выше, чем после лечения эпизода ВТЭО, спровоцированного каким-либо устранимым фактором (например, хирургической операцией). Если продлить терапию антикоагулянтами более 3-6 месяцев, риск рецидива ВТЭО снижается (и остается ниже до тех пор, пока продолжается лечение). Однако данных о том, сохраняется ли это преимущество после прекращения лечения, нет, поскольку после отмены препаратов наблюдение за пациентами в проводимых ранее исследованиях заканчивалось.

Только одно исследование было специально посвящено вторичной профилактике неспровоцированной ТЭЛА. Поскольку риск смерти после ТЭЛА в 4 раза больше, чем после проксимального тромбоза глубоких вен (ТГВ), именно при выборе ТЭЛА в качестве конечной точки преимущества продленной антикоагулянтной терапии могут быть очевиднее.

Дизайн исследования

Авторами было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами, включившее пациентов с первым неспровоцированным эпизодом ТЭЛА (без значимых факторов риска тромбоза), получавшим в течение 6 месяцев антагонисты витамина К. Критерии исключения – стандартные для протоколов с антикоагулянтами.

Целью исследования было сравнение эффективности и безопасности стандартной терапии в течение шести месяцев с продленной терапией варфарином в течение 24 месяцев (целевое МНО 2,0-3,0). По окончании периода исследования пациенты наблюдались еще 24 месяца.

У получающих плацебо пациентов в центральной антикоагулянтной клинике на основе данных о динамике МНО и изменении доз варфарина за первые «открытые» шесть месяцев лечения разрабатывался индивидуальный сценарий для последующей генерации правдоподобного псевдо-МНО.

Первичная конечная точка – комбинация повторных ВТЭО (ТЭЛА и проксимальный ТГВ, фатальные и нефатальные) и больших кровотечений в течение 18 месяцев терапии.

Вторичные конечные точки – комбинация повторных ВТЭО и больших кровотечений за 42 месяца, а также индивидуальные компоненты первичной конечной точки и смерть, не связанная с ВТЭО и большими кровотечениями за 18 и 42 месяца.

Результаты

Всего в исследование было включено 371 пациент (184 в группу варфарина, 187 в группу плацебо). По основным исходным характеристикам группы были хорошо сбалансированы (за исключением того, что в группе варфарина было больше женщин).

В группе варфарина МНО находилось в целевом диапазоне в 69,8% случаев (18% - ниже целевого диапазона, 11,9% - выше).

За 18 месяцев лечения частота первичной конечной точки в группе варфарина составила 3,3 % (2,3 события на 100 пациентов в год), в группе плацебо 13,5% (10,6 событий в год на 100 пациентов); т.о., риск неблагоприятных событий снизился на фоне приема варфарина на 78% (ОШ 0,22, 95% ДИ 0,09-0,55, р=0,001).

В группе варфарина симптомный повторный эпизод ВТЭ произошел у 3 пациентов (2 повторных ТЭЛА, 1 проксимальный ТГВ; в среднем 1,1 событие на 100 пациентов в год); все события были неспровоцированными и развились на фоне отмены варфарина. В группе плацебо симптомные ВТЭО зафиксированы были у 25 пациентов (21 повторные ТЭЛА, 4 - проксимальный ТГВ; в среднем 10,6 событий на 100 пациентов в год), из них 23 эпизода были неспровоцированными, 1 произошел после отмены плацебо. Фатальных тромботических событий не было в обеих группах.

Большие кровотечения произошли у 4 пациентов, получавших варфарин (за фоне терапии: 1 носовое кровотечение, 1 ретроперитонеальное и 1 из верхних отделов ЖКТ, сопровождались снижением гемоглобина более чем на 2 г/дл и/или трансфузией 2 и более единиц эрмассы; через месяц после отмены варфарина – 1 интраокулярное кровотечение). В группе плацебо произошло 1 большое кровотечение. Все большие кровотечения были не фатальными.

Однако после прекращения терапии варфарином в основной группе за последующие 24 месяца наблюдения преимущества продленной антикоагулянтной терапии нивелировались. Так, частота комбинированной конечной точки «повторные эпизоды ВТЭ+ большие кровотечения» за 42 месяца суммарного наблюдения в группе варфарина составила 20,8%, в группе плацебо 24,0% (ОШ 0,75; 95% ДИ 0,47-1,18, р=0,22) (рисунок 1). Это произошло за счет увеличения частоты тромботических осложнений в группе варфарина после отмены антикоагулянта: за 24 месяца наблюдения после прекращения периода лечения симптомные эпизоды ВТЭ произошли у 25 пациентов группы варфарина (9,3 события на 100 пациентов в год), 4 из них были фатальными, и у 14 пациентов группы плацебо (4,7 событий на 100 пациентов в год), фатальных событий не было. Так же как за первые 18 месяцев, среди повторных эпизодов ВТЭ преобладали повторные ТЭЛА.

Большие кровотечения произошли у 2 пациентов группы варфарина и 4 пациентов группы плацебо. Частота комбинированной конечной точки повторные ВТЭО+большие кровотечения за 24 мес после отмены лечения составила 17,7% в группе варфарина и 10,3% в группе плацебо.

Рисунок 1. Частота комбинированной конечной точки «повторные эпизоды ВТЭ + большие кровотечения» за весь период исследования.

Заключение:

У пациентов с впервые произошедшим неспровоцированным эпизодом ТЭЛА продление терапии варфарином с 6 до 24 месяцев ассоциировалось со значительным снижением числа повторных тромботических осложнений при малом повышении числа больших кровотечений. Однако эти преимущества утрачивались после прекращения антикоагулянтной терапии. Большинство повторных ВТЭО у пациентов, перенесших ТЭЛА, происходили в том же сосудистом бассейне (более 80% пациентов с повторными ВТЭО вновь перенесли ТЭЛА).

По материалам:
Couturaud F, Sanchez O, Pernod G, et al. Six Months vs Extended Oral Anticoagulation After a First Episode of Pulmonary Embolism: The PADIS-PE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;314(1):31-40. doi:10.1001/jama.2015.7046
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2382981&utm_campaign=articlePDF&utm_medium=articlePDFlink&utm_source=articlePDF&utm_content=jama.2015.7046