Снижение частоты геморрагических осложнений за счет применения бивалирудина и радиального доступа при ЧКВ у пациентов с ОКС (результаты исследования MATRIX)

Предпосылки

До сих пор нет четкого понимания того, какой режим антитромботического сопровождения ЧКВ у пациентов с ОКС был бы оптимален с точки зрения обеспечения минимальной частоты ишемических событий и геморрагических осложнений. На сегодняшний день существует два наиболее распространенных варианта антитромботической поддержки эндоваскулярных вмешательств – введение нефракционированного гепарина (НФГ) и ингибиторов гликопроетина IIb/IIIa, либо инфузия бивалирудина (с введением ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa в случае развития ишемических осложнений). Ранее выполненные исследования (HORIZONS-AMI, EuroMAX, Heart-PPCI), сравнивающие два этих подхода, продемонстрировали противоречивые результаты. Резюмируя можно сказать, что бивалирудин (с дополнительным введением ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa в случае развития ишемических осложнений) в сравнении с режимом НФГ ± ингибиторы гликопроетина IIb/IIIa снижает частоту геморрагических осложнений, но увеличивает вероятность тромбоза стента. Данные о влиянии на смертность рознятся.

Вообще, программа MATRIX представляет собой три рандомизированных исследования, включивших пациентов с ОКС, которым проводится инвазивное лечение (рисунок 1).

Первая ее часть (MATRIX ACCESS) сравнивала типы доступов для проведения ЧКВ (радиальный и феморальный), результаты ее опубликованы ранее в журнале Lancet. Было показано, что использование радиального доступа улучшает прогноз у пациентов с ОКС за счет снижения общей смертности и частоты больших кровотечений.

Вторая часть программы (MATRIX anti-thrombin type) была посвящена сравнению гепарина и бивалирудина, ее результаты были доложены на сессии АСС в 2015г. Частота комбинированных конечных точек (как только ишемических, так и учитывающих частоту больших кровотечений) между группами не различалась. Однако в группе бивалирудина была ниже общая смертность (за счет внезапной и сердечно-сосудистой смертности), ниже частота больших кровотечений, но выше риск тромбоза стента. Данные результаты схожи с таковыми в исследовании HORIZONS-AMI, а вот программа Heart-PPCI не продемонстрировала каких-либо преимуществ бивалирудина в плане предотвращения смерти пациентов. Руководитель программы MATRIX Marco Valgimigli объяснял это тем, что в исследовании Heart-PPCI бивалирудин использовался off-label: инфузия прекращалась сразу после окончания ЧКВ. Он предположил, что строгое применение бивалирудина в соответствии с инструкцией (с продлением инфузии после ЧКВ) может снизить риск ишемических осложнений (в том числе, тромбоза стента).

Т.о., цель данного исследования (третьего фрагмента программы MATRIX Treatment Duration): выяснить, приведет  ли дополнительная инфузия бивалирудина в течение 4 часов и более после ЧКВ к снижению частоты комбинированной конечной точки смерть/ИМ/инсульт/большое кровотечение (BARC 3 и 5)/тромбоз стента/экстренная реваскуляризация целевого сосуда (по сравнению со стандартным режимом введения бивалирудина, заканчивающимся после прекращения процедуры ЧКВ) у пациентов с ОКС.

Также планировалось оценить влияние двух режимов введения бивалирудина на индивидуальные компоненты комбинированной конечной точки. Кроме того, в качестве вторичной конечной точки по безопасности планировалось оценить частоту кровотечений по критериям TIMI и GUSTO.

Методы

Рисунок 1. Дизайн исследования.

В исследование было включено 3610 пациентов с ОКС (как с подъемом, так и без подъема сегмента ST; пациенты с ОКС без подъема сегмента ST также должны были характеризоваться двумя из трех признаками высокого риска – возраст старше 60 лет, повышенный уровень тропонина I или T, изменения на ЭКГ, свидетельствующие об ишемии миокарда).  Речь идет о пациентах, которые в рамках второй ступени программы MATRIX были рандомизированы к приему бивалирудина. В дальнейшем, в свою очередь, эти больные были рандомизированы в соотношении 1:1 к двум режимам введения бивалирудина: 1799 человек получали бивалирудин после ЧКВ, 1811 – нет. Рандомизация происходила с учетом типа ОКС, а также вида используемого ингибитора P2Y12 – клопидогрела/празугрела/тикагрелора.

Исследование MATRIX – открытое. Во время ангиопластики бивалирудин вводился в стандартной дозе: болюс 0,75 мг/кг, далее – инфузия 1,75 мг/кг/час. После ЧКВ препарат вводился по одной из двух схем: 1) в полной дозе как во время ЧКВ (1,75 мг/кг/час) до 4 часов после вмешательства; 2) в сниженной дозе 0,25 мг/кг/час в течение как минимум 6 часов после окончания процедуры. Схема дозирования выбиралась лечащим врачом. 34,4% пациентов получили бивалирудин по первой схеме, 59% - по второй;  6,6% пациентов в группе продленной инфузии бивалирудина эту инфузию не получали. Блокаторы гликопретеина IIb/IIIa вводились только в случае развития ишемических осложнений в процессе вмешательства (например, гигантский тромб или развитие феномена no-reflow).

Первичная конечная точка (см. цель исследования) оценивалась через 30 суток.

Результаты

По исходным клиническим характеристикам и параметрам эндоваскулярного вмешательства группы были сравнимы между собой (таблицы 1 и 2).

Таблица 1. Исходные характеристики включенных в исследование пациентов.

Таблица 2. ПараметрыЧКВ.

Частота первичной конечной точки между группами не различалась (рисунок 2).

Рисунок 2. Частота первичной конечной точки в обеих группах.

Частота подтвержденных тромбозов стентов между группами также не различалась, тогда как риск подострого подтвержденного тромбоза стента был достоверно выше в группе пациентов, получавших инфузию бивалирудина после ЧКВ. Совокупная частота больших кровотечений по классификациям BARC и TIMI между группами также не различалась (за исключением кровотечений BARC 2, которых было больше в подгруппе продленной инфузии бивалирудина, и кровотечений BARC 3 и 5 и GUSTO, которых группе продленной инфузии было, наоборот, меньше) (таблица 3). Частота кровотечений BARC 3 и 5 была ниже в группе продленной инфузии преимущественно за счет эпизодов гемоперикарда (1 случай в группе продленной инфузии, 10 – в группе прекращения инфузии).

Таблица 3. Частота вторичных конечных точек в зависимости от длительности инфузии бивалирудина.

Также был выполнен анализ влияния дозы бивалирудина во время инфузии после ЧКВ (0,25 мг/кг/час или 1,75 мг/кг/час). Частота комбинированной конечной точки, смертей, эпизодов кровотечений и тромбозов стента (ТС) у получающих препарат в большей дозе численно была ниже, чем у получающих бивалирудин в низкой дозе или не получающих его вовсе (рисунок 3).

Рисунок 3. Ишемические и геморрагические осложнения в зависимости от дозы бивалирудина после ЧКВ.

В рамках анализа в подгруппах были подтверждены  закономерности, выявленные в общей популяции включенных в исследование пациентов.  

Заключение

- Продолжение инфузии бивалирудина не менее 4 часов после ЧКВ не приводит к снижению частоты комбинированной конечной точки, включающей ишемические и геморрагические осложнения (в том числе, тромбоз стента);

- Тактика пролонгированной инфузии бивалирудина оказалась безопасна и ассоциировалась со снижением частоты больших кровотечений (BARC 3 и 5, GUSTO);

- Дополнительный анализ показал, что инфузия бивалирудина после ЧКВ в дозе 1,75 мг/кг/час ассоциирована с меньшей частотой ишемических и геморрагических осложнений, чем инфузия в дозе 0,25 мг/кг/час или ее отсутствие.

По материалам:

1. M. Vaglimigli. Minimizing Adverse Haemorrhagic Events by Transradial Access Site and Systemic Implementation of AngioX: Bivalirudin vs. Heparin - MATRIX: Bivalirudin vs. Heparin. Доклад на научной сессии ACC 2015.
   http://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2015/03/15/17/00/matrix-bivalirudin-vs-heparin
2. M. Valgimigli, E. Frigoli, S. Leonardi , et al. Bivalirudin or Unfractionated Heparin in Acute Coronary Syndromes. DOI: 10.1056/NEJMoa1507854.
   http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1507854#t=article
3. M. Valgimigli. Minimizing Adverse haemorrhagic events by TRansradial access site and systemic Implementation of angioX (MATRIX Antithrombin). Слайды к докладу на Европейском конгрессе кардиологов 2015.
   http://congress365.escardio.org/Session/16053#.Ve6YpyXtmko
4. Valgimigli M, Gagnor A, Calabró, et al. Radial versus femoral access in patients with acute coronary syndromes undergoing invasive management: A randomized multicenter trial. Lancet 2015; DOI:S0140-6736(15)60292-6.
   http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(15)60292-6/fulltext