Длительная терапия тикагрелором у пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда (результаты исследования Pegasus-TIMI 54).

Предпосылки: риск повторных ишемических событий у пациентов, ранее перенесших ИМ, довольно высок. Именно поэтому представляется, что активная вторичная профилактика может принести дополнительную пользу у этой категории пациентов. Ключевую роль в патогенезе ишемических осложнений играют активированные тромбоциты, поэтому антиагрегантная терапия обязательна у пациентов после ИМ. Ранее было показано, что применение тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с аспирином в низкой дозе в течение 1 года после ИМ эффективно предотвращает ишемические осложнения, превосходя в этом отношении клопидогрел. Авторы данной работы предположили, что продленный прием двойной антитромбоцитарной терапии (аспирин+тикагрелор) у пациентов, у которых давность ИМ превышает 1 год, может оказаться эффективной тактикой предотвращения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Материалы и методы: в двойное слепое рандомизированное исследование всего было включено 21162 пациентов старше 50 лет, перенесших спонтанный ИМ 1-3 года назад, и имеющие хотя бы один дополнительный фактор риска неблагоприятных исходов: возраст старше 65 лет, сахарный диабет, требующий терапии, повторный ИМ, многососудистое поражение коронарного русла, нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 60мл/мин).

Основные критерии исключения  - сопутствующий прием других антитромботических препаратов (кроме аспирина) и состояния, ассоциированные с повышенным риском кровотечений.

Помимо аспирина в низкой дозе пациенты получали тикагрелор 90 мг 2 раза в день, 60 мг 2 раза в день или плацебо.

Медиана длительности наблюдения составила 33 месяца.

Первичная конечная точка по эффективности - комбинация сердечно-сосудистой (СС) смерти, ИМ и инсульта. Вторичные конечные точки - СС-смерть и смерть от всех причин.

Первичная конечная точка по безопасности - большие кровотечения по классификации TIMI. Вторичные конечные точки - фатальные и интракраниальные кровотечения.

Результаты

По исходным характеристикам все три группы были сравнимы между собой. Среднее время от развития ИМ до рандомизации составило 1,7 лет. 53,6% пациентов перенесли ИМ с подъемом сегмента ST. 83% пациентов имели ЧКВ в анамнезе. У 59,4% было выявлено многососудистое поражение коронарного русла. Практически все пациенты (99,9%) получали аспирин в дозе 75-100 мг. Преждевременно лечение прекратили 21,4% пациентов группы плацебо, 32% пациентов группы тикагрелора 90мг и 28,7% пациентов группы тикагрелора 60 мг (в обеих группах леченимя тикагрелором терапия прекращалась, в основном, из-за побочных эффектов).

Эффективность

Прием тикагрелора в обеих дозах ассоциировался с достоверным снижением частоты первичной конечной точки по сравнению с плацебо (см. рис. 1).

Рисунок 1. Кривые Каплана-Мейера, характеризующие развитие первичной конечной точки в течение 3 лет в трех группах лечения.

При раздельном анализе влияния проводимой терапии на отдельные компоненты первичной конечной точки было показано, что тикагрелор снижает частоту ИМ и в дозе 60 мг, и в дозе 90 мг. Частота инсульта достоверно снижается у принимавших тикагрелор 60 мг 2 раза в сутки. Частота смерти от всех причин достоверно не различалась между пациентами группы плацебо и получающими тикагрелор.

Анализ в подгруппах не выявил каких-либо различий в проводимой терапии в зависимости от таких характеристик, как пол, возраст, раса, масса тела, тип ИМ, время от развития ИМ, ЧКВ в анамнезе, СД, многососудистое поражение, ХБП, доз аспирина и регион проживания пациента.

Безопасность

Терапия тикагрелором увеличивала число больших кровотечений: в группе плацебо их частота за 3 года составила 1,06%, в группе тикагрелора 60мг 2,3% (ОШ по сравнению с плацебо 2,32; 95% ДИ 1,68-3,21; р<0,001), в группе тикагрелора 90 мг 2,6% (ОШ 2,69; 1.96-3,7; р<0,001). Частота фатальных и интракраниальных кровотечений между группами достоверно не различалась.

Частота выраженной одышки, приводящей к отмене лечения, составила 6.5%, 4,55% и 0,79% в группах тикагрелора 90 мг, 60 мг и плацебо, соответственно. Число эпизодов брадиаритмии и почечных событий между группами значимо не различалось. У получавших тикагрелор значительно чаще развивались обострения подагры.

Заключение

У пациентов, перенесших ИМ 1-3 года назад, добавление к стандартной терапии аспирином в низких дозах тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки или 90 мг 2 раза в сутки ассоциируется со снижением риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта. На фоне такой терапии увеличивается риск больших кровотечений, несмотря на то, что в исследование не включались пациенты с исходно высоким риском геморрагических осложнений. Следует отметить, что по эффективности дозы тикагрелора 60 мг и 90 мг оказались сопоставимы, тогда как побочных эффектов (включая большие кровотечения) на фоне приема меньшей дозы развивалось меньше.

По материалам:

Marc P. Bonaca, Deepak L. Bhatt, Marc Cohen, et al. Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction. NEJM, March 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1500857