Ингибирование антикоагулянтного эффекта апиксабана с помощью препарата Andexanet alfa (PRT064445) – универсального антидота ингибиторов Xa фактора (результаты исследования ANNEXA^TM-A)

Предпосылки: прямые ингибиторы Xa фактора – достаточно эффективные и безопасные антикоагулянты, применение которых частично ограничено в связи с отсутствием специфического антидота, способного ингибировать антикоагулянтный эффект этих препаратов в случае кровотечения или необходимости выполнения экстренного хирургического вмешательства. Andexanet alfa (AnXa, PRT064445) представляет собой молекулу каталитически не активного модифицированного человеческого рекомбинантного Xa фактора (рисунок 1), которая высокоаффинно связывает молекулы прямых и непрямых ингибиторов Xa фактора.

Рисунок 1. Генно-инженерная версия человеческого фактора Xa
(основные замены:
1) в положении 419 в каталитическом центре аминокислота серин заменена на аланин, в связи с чем молекула утратила каталитическую активность и, соответственно, способность расщеплять протромбин;
2) удален так называемый GLA- домен для предотвращения антикоагулянтной активности).

Ранее были доложены результаты исследования II фазы, в рамках которого AnXa вводился здоровым добровольцам, получавшим апиксабан, ривароксабан или эноксапарин. Было показано, что антидот значительно подавлял анти-Xa активность и генерацию тромбина.

Исследование ANNEXA^TM – клиническое испытание 3 фазы, включает две ветви – с апиксабаном (ANNEXA^TM A) и ривароксабаном (ANNEXA^TM R). Далее будут представлены результаты ветви исследования ANNEXA^TM A.

Методы: исследование двойное слепое рандомизированное плацебо контролируемое, проводилось среди пожилых пациентов, принимающих апиксабан. В первой части исследования тестировалось болюсное введение препарата, во второй – введение болюса с последующей инфузией. Первая часть исследования (с исключительно болюсным введением препарата) к настоящему моменту окончена и будет освещена ниже.

Пациенты (n=34) в возрасте 50-75 лет были рандомизированы в соотношении 3:1 к введению AnXa или плацебо. Все пациенты получали апиксабан 5 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней. На 4-й день терапии через 3 часа после приема последней дозы апиксабана (в предполагаемый период максимальной концентрации апиксабана в плазме) в/в болюсно вводилось 400 мг AnXa либо плацебо.

Первичная конечная точка: процентное изменение анти-Ха активности от максимального значения (перед введением болюса исследуемого препарата) до минимальных значений, определенных через 2-5 минут после болюсного введения препарата.

Вторичные конечные точки:

· Распространенность 80%-ного и более снижения анти-Ха активности

· Изменения концентрации свободного апиксабана от пика до минимума

· Изменения в генерации тромбина от исходного до пикового (измерялось через 2, 5 и 10 минут после окончания введения болюса антидота/плацебо)

Безопасность оценивалась в течение 43 дней после рандомизации. За время наблюдения неблагоприятных событий, тромбозов не регистрировалось. Не было выявлено антител к факторам X или Ха.

Результаты:

Через 2-5 минут после введения антидота антикоагулянтная активность апиксабана (измеренная по анти-Ха активности) снижалась в среднем на 94% (рисунок 2).

Рисунок 2.

Снижение анти-Xa активности коррелировало со значительным снижением свободного, не связанного апиксабана в плазме (рисунок 3), что соответствует механизму действия антидота.

Рисунок 3.

Антидот AnXa восстанавливает уровень генерации тромбина до исходного уровня (предшествующего лечению апиксабаном) (рисунок 4).

Рисунок 4.

По материалам:

1) Абстракт к докладу на научной сессии Американского Общества Сердца 2014г. ANNEXA™-A: A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial, Demonstrating Reversal of Apixaban-Induced Anticoagulation in Older Subjects by Andexanet alfa (PRT064445), a Universal Antidote for Factor Xa (fXa) Inhibitors.
http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469594.pdf

2) Слайды к докладу Mark Crowther на научной сессии Американского Общества Сердца 2014г. ANNEXA™-A: A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial, Demonstrating Reversal of Apixaban-Induced Anticoagulation in Older Subjects by Andexanet alfa (PRT064445), a Universal Antidote for Factor Xa (fXa) Inhibitors.
http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469639.pdf