Ривароксабан против антагонистов витамина К при кардиоверсии (по материалам исследования X-Vert)

Предпосылки: Риск развития тромбоэмболических осложнений на фоне кардиоверсии без сопутствующего приема антикоагулянтов составляет 5-7%. Прием антагонистов витамина К снижает этот риск до 0,5-1,6%. Текущие клинические рекомендации предписывают проведение кардиоверсии после не менее 3 недель эффективной антикоагулянтной терапии с последующим приемом антикоагулянтов в течение как минимум 4 недель. Ускорить проведение кардиоверсии позволяет проведение чреспищеводной ЭХО-КГ с целью исключения тромба в ушке ЛП. Такая тактика также предполагает прием антикоагулянтов до, во время и минимум 4 недели после кардиоверсии.

Новые пероральные антикоагулянты – альтернатива антагонистов витамина К в длительной профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной ФП. Post-hoc анализ результатов исследований дабигатрана, ривароксабана и апиксабана показал, что кардиоверсия на фоне длительного предшествующего приема этих препаратов так же безопасна, как и на фоне антагонистов витамина К.

Данное проспективное рандомизированное открытое исследование спланировано для сравнения эффективности и безопасности приема ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) (с гепарином и без) как у «наивных» пациентов, так и у больных, ранее принимавших антикоагулянтную терапию.

Методы: В исследование включались пациенты старше 18 лет с пароксизмом гемодинамически устойчивой неклапанной ФП длительностью более 48 часов или неизвестной давности. Пациенты рандомизировались к приему ривароксабана или АВК в соотношении 2:1. Исследователи самостоятельно принимали решение о тактике кардиоверсии: 1) ранее восстановление ритма (цель - через 1-5 суток от момента рандомизации) на фоне адекватной антикоагулянтной терапии после исключения тромбоза ушка ЛП по данным ЧП-ЭХОКГ или адекватной длительной предшествующей антикоагулянтной терапии, либо 2) отложенная кардиоверсия, предполагающая прием антикоагулянтов минимум в течение 3 недель до процедуры восстановления синусового ритма.

Основные критерии исключения: 1) предшествующий тромбоэмболический эпизод, ИМ, инсульт в течение 14 дней, тяжелый инсульт в течение 3 месяцев, ТИА в течение предшествующих 3 дней; 2) тромб или миксома в полости сердца, тяжелый митральный стеноз, искусственные клапаны сердца; 3) активное кровотечение или высокий риск кровотечения; 4) клиренс креатинина менее 30 мл/мин; 5) прием аспирина более 100 мг/сут или двойной антитромбоцитарной терапии; 6) прием сильных ингибиторов CYP3A4 и гликопротеина Р.

Особенности терапии. Ривароксабан назначался в дозе 20 мг (при снижении клиренса креатинина менее 50 мл/мин – 15 мг/сут). В ветви АВК мог назначаться варфарин или иной АВК в соответствии с местными стандартами терапии, целевое МНО составляло 2,5 (диапазон 2-3). До достижения целевого МНО исследователи могли назначать парентеральные антикоагулянты.

В группе ранней кардиоверсии ривароксабан назначался минимум за 4 часа до процедуры восстановления синусового ритма. При выявлении тромба по данным ЧП-ЭХОКГ кардиоверсия не проводилась. В группе отложенной кардиоверсии пациенты получали оба антикоагулянта в течение минимум 3, максимум 8 недель до восстановления ритма. Антикоагулянтная терапия ривароксабаном считалась адекватной, если пациент принял не менее 80% препарата. В случае АВК критерием адекватности считалось поддержание МНО в целевом диапазоне в течение как минимум 3 недель. После кардиоверсии пациенты получали исследуемые препараты в течение 6 недель, после чего продолжалась антикоагулянтная терапия на усмотрение лечащих врачей.

Во время исследования не допускался прием аспирина в дозе более 100 мг, двойной антитромбоцитарной терапии, парентеральных антикоагулянтов (кроме короткого «моста» при лечении АВК), а также сильных ингибиторов гликопротеина Р и цитохрома Р450 3А4.

Пациентам с повышенным риском эрозивно-язвенного поражения ЖКТ назначались ингибиторы протонной помпы.

В случае проведения инвазивного вмешательства ривароксабан отменялся за 24 часа, его прием возобновлялся настолько быстро, насколько это было возможно. Отмена и возобновление лечения АВК осуществлялись в соответствии с локальной клинической практикой.

Первичная конечная точка по эффективности: комбинация инсульта, ТИА, эпизодов периферической эмболии, ИМ и сердечно-сосудистой смерти.

Вторичные конечные точки по безопасности: 1) смертность от всех причин; 2) инсульт/ТИА/периферическая эмболия/ИМ/смерть от всех причин; 3) индивидуальные компоненты комбинированной первичной конечной точки.

Первичная конечная точка по безопасности: большие кровотечения (по критериям ISTH).

Вторичная конечная точка по безопасности: все кровотечения.

Результаты

Всего было скринировано 1584 пациента, рандомизировано – 1504 в 141 центре 16 стран. 1002 пациента было рандомизировано в группу ривароксабана, 502 – АВК. В анализ было включено 1470 пациентов (остальные отозвали информированные согласия или отсутствовала информация о них).

По основным исходным характеристикам группы ривароксабана и АВК были сравнимы между собой (таблица 1).

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование

            Перед включением в исследование 43% пациентов принимали антикоагулянты в течение ≥6 недель (большинство – АВК). В 58% случаев исследователями было принято решение о проведении ранней кардиоверсии; у 64,7% больных она была выполнена). 42% пациентов попали в группу отсроченной кардиоверсии (у 10,1% из них все равно провоилось ЧП-ЭХОКГ).

            Всего кардиоверсия была выполнена у 1167 (77,6%) пациентов. В случае отсроченной кардиоверсии в запланированное время она была выполнена у 77% пациентов группы ривароксабана и 36,3% пациентов группы АВК, р<0,001 (в основном, задержка с проведением кардиоверсии была связана с неадекватным уровнем антикоагуляции, что было подтверждено у 1 пациента из группы ривароксабана и 95 пациентов из группы АВК). Медиана времени до кардиоверсии в случае отсроченного восстановления синусового ритма составила 22 дня в группе ривароксабана и 30 дней в группе АВК (р<0,001).

            Синусовый ритм был успешно восстановлен в 86,8% случаев. Успех кардиоверсии не различался ни в группах лечения (ривароксабан 87,4%, АВК 85,3%), ни в  зависимости от времени проведения кардиоверсии (86,5% в группе ранней кардиоверсии, 87,5% в группе отсроченной кардиоверсии).

            Эффективность исследуемых препаратов

Всего в наблюдаемой популяции было зарегистрировано 10 неблагоприятных событий (0,68%) (таблица 2).

Таблица 2. Первичная конечная точка по эффективности.

*- у одного пациента могло быть зарегистрировано более чем 1 неблагоприятное событие

Таблица 3. Частота первичной конечной точки в зависимости от антикоагулянтной терапии и стратегии кардиоверсии

Таблица 4.Частота первичной конечной точки в зависимости от исследуемой терапии и предшествующего приема пероральных антикоагулянтов (АК).

9 из 10 случаев неблагоприятных событий развилось в первые 3 недели после кардиоверсии, 1 пациент умер до кардиоверсии. 7 неблагоприятных событий развились у пациентов, которым проводилась ЧП-ЭХОКГ.

Частота вторичной комбинированной конечной точки (включающей смерть от всех причин) составила 0,61% (95% ДИ 0,27-1,29) в группе ривароксабана и 1,22% (0,53-2,51) в группе АВК; ОШ 0,50 (95% ДИ 0,16-1,55).

Результаты были схожи при анализе в большом количестве заранее определенных подгрупп.

Безопасность исследуемых препаратов

Таблица 5. Частота больших кровотечений в зависимости от проводимой терапии.

Частота всех кровотечений также не различалась в зависимости от проводимой терапии (8,9% в группе ривароксабана и 7,2% в группе АВК).

Основные ограничения исследования

- недостаточная статистическая мощность для сравнения эффективности и безопасности терапии ривароксабаном и АВК

- исследование было открытым

Выводы:

- Авторам представляется, что ривароксабан в дозе 20 мг/сут является адекватной альтернативой АВК в отношении эффективности и безопасности такого лечения с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при кардиоверсии.

- в случае отсроченной кардиоверсии использование ривароксабана сокращает сроки до процедуры восстановления синусового ритма в сравнении с АВК.

По материалам:

-             Riccardo Cappato, Michael D. Ezekowitz, Allan L. Klein et al. Rivaroxaban vs. vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu367

http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/early/2014/08/28/eurheartj.ehu367.full.pdf