Лечение и профилактика тромбозов в педиатрии и у пациентов с врожденными заболеваниями сердца
Лечение и профилактика тромбозов в педиатрии и у пациентов с врожденными заболеваниями сердца (фрагменты рекомендаций Американской ассоциации кардиологов)
Особенности гемостаза у детей
У детей и подростков уровень белков свертывания, противосвертывания и фибринолизиса может очень варьировать, и достигать уровня, типичного для взрослых, в разном возрасте (в том числе, в период пубертата).
У новорожденных часто выявляется гипореактивность тромбоцитов. При этом время кровотечения не увеличено за счет большего размера эритроцитов, большего уровня гематокрита, а также большего количества мультимеров фактора фон Виллебрандта.
Показатели гемостаза
У новорожденных и детей значения АЧТВ, протромбинового времени и МНО зависят от возраста (в соответствии с разной концентрацией факторов свертывания). Увеличение ПТВ и МНО без терапии может быть связано с разнообразными феноменами, и не обязательно является маркером повышения риска кровотечения. Иногда показатели тестов могут искажаться следами гепарина, который вводят в центральный катетер при его обработке.
Повышение уровня Д-димера не может быть использовано у детей как маркер избыточного фибринообразования и тромбоза.
По-видимому, для детей более показательными являются такие тесты, как активированное время свертывания и тромбоэластограмма, поскольку для их проведения используется цельная кровь (что учитывает вклад клеточного звена в коагуляцию).
Активированное время свертывания может использоваться для контроля терапии гепарином.
Следующие клинические состояния могут приводить к изменениям в показателях гемостаза и повышению риска кровотечения/тромбоза
Повышение риска кровотечения:
- врожденные или приобретенные дефициты факторов свертывания (приводит к снижению уровня фибриногена, повышению протромбинового времени и МНО);
- усиленный фибринолизис (повышение МНО), гипотермия (например, в послеоперационном периоде, во время искусственного кровообращения, во внутриутробном состоянии, либо в связи с каким-либо заболеванием (повышение уровня ПТВ, МНО);
- ацидоз (снижение уровня фибриногена, уменьшение количества тромбоцитов, повышение МНО, ПТВ);
- появление ингибитора одного из компонентов гемостаза (повышение МНО, ПТВ)
Повышение риска тромбоза:
- антифосфолипидные антитела (повышение МНО, повышение ПТВ)
Повышение риска тромбоза и кровотечения:
- застой в печени со снижением уровня витамин-К зависимых факторов, включая протеины C и S (повышение МНО)
- потребление факторов свертывания, включая ДВС-синдром (снижение уровня фибриногена, количества тромбоцитов, повышение МНО, ПТВ);
Препараты для лечения и профилактики тромбозов.
Большинство антитромботических препаратов у детей используются off-label. Наиболее изучены такие группы препаратов, как НФГ, НМГ и варфарин. В таблице 1 приведены антитромботические и фибринолитические препараты, доступные к назначению у детей.
Таблица 1. Антитромботические и фибринолитические препараты у детей.
К сожалению, все препараты характеризуются побочными эффектами, одним из самых клинически значимых (помимо кровотечений) является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ).
У детей это осложнение встречается менее, чем в 1% случаев у получающих гепарин. Клинические признаки этого осложнения: снижение уровня тромбоцитов на 50% за 24 часа через 5-8 дней после первого введения гепарина (или ранее, если гепарин вводился несколько недель-месяцев назад), если нет иных более вероятных причин тромбоцитопении. Диагноз подтверждается выявлением специфических антител против тромбоцитарного фактора 4. В случае подтверждения диагноза должен быть исключен любой гепарин (включая гепарин в системе для парентеральных инфузий, а также в составе смесей для парентерального питания). В случае необходимости антикоагулянтной терапии показано введение лепирудина или аргатробана (бивалирудин в США не одобрен, но также может быть использован при ГИТ).
Контроль антитромботической терапии
У детей АЧТВ может адекватно не отражать уровень активности введенного гепарина, поэтому более аккуратным показателем является анти-Ха активность. Отсутствие адекватной корреляции между АЧТВ и антикоагулянтной активностью гепаринов возможно и у взрослых в случае высокого уровня фибриногена, фактора VIII, наличия антифосфолипидных антител или некоторых неспецифических агентов.
Целевые уровни МНО экстраполируются из соответствующих рекомендаций для взрослых.
Данных, позволяющих валидизировать показатели тромбоэластограммы у детей, в настоящее время отсутствуют.
Длительное наблюдение детей, получающих антитромботическую терапию.
Ряд состояний у детей требует длительной антикоагулянтной терапии: это и повторные венозные тромбозы, и протезированные механические клапаны сердца, и хирургические шунты между системным и легочным кровотоком (тромбозы таких шунтов происходят в 8-12% случаев и очень часто являются жизнеугрожающими). Развитие сердечно-сосудистой хирургии привело, с одной стороны, к увеличению выживаемости среди детей с пороками сердца, с другой – к увеличению частоты использования антикоагулянтов.
Наблюдение детей, получающих варфарин, довольно проблематично, что связано с:
- большой частотой инвазивных вмешательств, требующих его отмены,
- большим количеством сопутствующих заболеваний и препаратов, которые являются причиной коррекции дозы препарата
- нарушениями питания и физиологическими колебаниями поступления пищи
- большой частотой ОРВИ у детей
- проблемами с венозным доступом
- беспокойством, страхом иглы
- необходимостью более частого измерения МНО в сравнении со взрослыми.
В среднем у детей в целевом диапазоне МНО находится порядка 50% измерений.
Учитывая практически пожизненный характер терапии варфарином у таких пациентов часто выявляют остеопороз.
У детей до года наиболее выражены факторы, приводящие к нестабильности МНО, поэтому (за исключением пациентов с механическим протезами клапанов) детям до года варфарин не назначают. В случае назначения варфарина маленьким детям крайне важен ежедневный контроль рациона.
Поэтому у детей оправдано использование домашних приборов для самоконтроля МНО (POC INR).
Известно, что между показателями портативных приборов и данными из клинических лабораторий могут быть расхождения. Приемлемыми они считаются в том случае, если различия в значении МНО не превышают 0,5 (при этом один из показателей – в целевом диапазоне от 2,0 до 3,0), либо оба показателя находятся в целевом диапазоне.
Портативные устройства разрешаются к регулярному использованию у следующих категорий пациентов:
- больные с хорошей приверженностью к терапии;
- при как минимум двукратном сравнении значений МНО, полученных с помощью портативного устройства и из клинической лаборатории соблюдаются описанные выше условия приемлемости различий в значении МНО;
- пациент (или его родственники) и наблюдающий медицинский персонал должны пройти специальное обучение по пользованию прибором (в интернет доступен обучающий ресурс www.ThrombosisCanada.ca.
Повторная проверка прибора должна проводится каждые 6-12 месяцев, либо после смены набора картриджей.
Также воз
Рекомендации по мониторированию МНО с помощью устройства POC у детей:
- Измерение МНО у детей и новорожденных должно осуществляться каждые 4 недели (или чаще в случае смены режима питания, назначения новых лекарственных препаратов или сопутствующего заболевания) (класс I, уровень доказанности В).
- Родители должны пройти специальное обучение (класс I, уровень доказанности С).
- У каждого конкретного пациента должно быть выполнено как минимум два сравнения значений МНО, полученных на приборе РОС и в клинической лаборатории; регулярное использование прибора РОС возможно в случае, если различия в МНО удовлетворяют описанным выше условиям приемлемости (класс I, уровень доказанности В).
- Мониторирование МНО с использованием прибора РОС целесообразно у детей (класс IIa, уровень доказанности В).
Рекомендации по ведению детей, длительно принимающих варфарин:
- Все дети должны пройти обучающий курс, включающий информацию о цели длительного приема варфарина, возможных побочных эффектах и важности регулярного контроля МНО (класс I, уровень доказанности В).
- В рамках обучающих программ дети, длительно получающие варфарин, должны быть информированы о пищевых источниках большого количества витамина К, лекарственных препаратах, влияющих на эффект варфарина, а также о необходимости информировать врача о изменении дозы варфарина в случае сопутствующей болезни, частой смене диеты, начале приема новых лекарственных препаратов, либо отмене или изменении дозы ранее назначаемых лекарств (класс I, уровень доказанности В).
- МНО должно быть проконтролировано в момент начала (или в течение нескольких дней) нового заболевания, смены диеты или изменения режима приема препаратов, которое могло бы повлиять на эффект варфарина (класс I, уровень доказанности В).
В грудном молоке концентрация витамина К низкая (0,3 мкг/100 ккал), тогда как в готовых смесях для вскармливания она значительно выше (8-16 мкг/100 ккал), поэтому следует обращать внимание на увеличение дозы смеси или на факт перехода на искусственное вскармливание. Прием поливитаминных комплексов детьми должен быть согласован с лечащим врачом.
Следует контролировать диетические привычки семьи, в которой живет ребенок, принимающий варфарин. Больше всего витамина К содержится в темно-зеленых овощах и растительных маслах. Велико содержание этого витамина в соевом масле (и, соответственно, в продуктах, изготовленных из сои, в том числе – во многих продуктах сетей быстрого питания), а вот минимально оно в кукурузном масле.
Часть детей с врожденными заболеваниями сердца нуждаются в дополнительном энтеральном питании. Было показано, что некоторые белки, входящие в состав нутритивных смесей, связывают варфарин и, соответственно, снижают его антикоагулянтный эффект.
Предрасположенность к коагулопатиям у детей с врожденными болезнями сердца.
Врожденные болезни сердца (особенно, цианотические пороки) ассоциируются с коагулопатиями, которые могут повышать риск тромбозов и/или кровотечений. В частности, выявляются следующие нарушения в синтезе белков системы свертывания:
- снижение уровня II, V, VII, VIII, IX, X факторов, повышение уровня VIII фактора;
- снижение уровня протеинов C, S, антитромбина;
- снижение уровня плазминогена;
- частое выявление протромботических полиморфизмов: фактор V Лейден, полиморфизм гена протромбин 20120, PAI-1 G4G4, метилентетрагидрофолатредуктазы 677.
При этом развиваются такие состояния, как:
- усиление свертывания
- усиление или ослабление фибринолиза
- увеличение или уменьшение количества и функциональной активности тромбоцитов, увеличение количества клеточных микрочастиц
У детей с ацианотическими пороками обычно функционирование системы свертывания нормализуется к 5 годам.