Главная страница Результаты исследования GOAL: сравнение фармакогенетического и клинического алгоритмов подбора дозы

Результаты исследования GOAL: сравнение фармакогенетического и клинического алгоритмов подбора дозы варфарина.

Предпосылки:
Широко обсуждается необходимость проведения рандомизированного исследования, подтверждающего целесообразность внедрения фармакогенетического подхода к подбору дозы варфарина в повседневную клиническую практику.
Ранее наблюдательные и пилотные исследования идентифицировали 2 гена (CYP2C9 и VKORC1), полиморфизм которых может влиять на поддерживающую дозу варфарина. Клиническая эффективность расчета поддерживающей дозы на основе генетического анализа ранее тестировалась лишь в рамках небольших исследований (ни одно из них не учитывало особенностей афроамериканских популяций).

Цель исследования: изучить влияние фармакогенетического подхода на контроль антикоагуляции у принимающих варфарин пациентов.

Методы:
Исследование многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, контролируемое; сравнивались 2 алгоритма дозирования варфарина в течение первых 5 суток после начала лечения: фармакогенетический и клинический.
В исследование включались взрослые «наивные» (ранее не принимавшие варфарин) пациенты, которым показан прием этого препарата (по любым показаниям) с целевым диапазоном МНО 2,0-3,0 в течение месяца и более. Включенные пациенты рандомизировались в соотношении 1:1 в группы генетического или клинического алгоритмов.
Генотипирование осуществлялось в центрах сразу после рандомизации с использованием одной из двух одобренных FDA платформ: Gen-Mark Dx eSensor XT-8 или AutoGenomics INFINITY Analyzer. В последующем генотипирование повторялось в центральной лаборатории с использованием методики ПЦР «в реальном времени».
В группе генетического алгоритма в течение первых 3 дней пациенты принимали варфарин в дозе, рассчитанной с помощью формулы Gage et al. (результаты генотипирования могли быть доступны на 2-е или 3-е сутки этого периода), доза на 4 и 5 сутки корректировалась с учетом формулы Lenzini et al. (также учитывающей результаты генотипирования).
В группе клинического подхода к подбору дозы варфарина определение нагрузочной дозы осуществлялась с использованием алгоритма Gage et al (http://www.warfarindosing.org) без учета генетических факторов; коррекция дозы на 4 и 5 сутки проводились на основе стандартного клинического алгоритма (http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1310669/suppl_file/nejmoa1310669_protocol.pdf).
Начиная с 6 суток коррекция дозы осуществлялась по стандартной клинической схеме. Врачи знали о процентных изменениях дозы варфарина (в случае ее необходимости), но не об абсолютных ее значениях.
Суммарная длительность наблюдения составила 6 месяцев.
Первичная конечная точка исследования – время пребывания МНО в целевом диапазоне («time in therapeutic rang», TTP) от окончания периода «вмешательства» (4-5-е сутки) до 28 суток терапии варфарином. Отдельно оценивалось TTP во всей популяции, а также у пациентов, у которых исходная доза варфарина в зависимости от типа алгоритма различалась бы на 1 мг и более.
Основная вторичная конечная точка – комбинация повышения МНО ≥4, большого кровотечения или ТЭ осложнения в первые 28 дней. 
Другие вторичные конечные точки (фиксировались в течение 4 недель): время до достижения терапевтических значений МНО; время до подбора поддерживающей дозы (определялось как время первого из двух последовательных измерений МНО с интервалом не менее 1 недели, которые находились в целевом диапазоне и не требовали изменения дозы варфарина); время до наступления неблагоприятного события (смерть от любых причин, ТЭО, большое или клинически значимое не большое кровотечение).

Результаты
Всего в исследование было включено 1015 пациентов (514 в группу генетического алгоритма). Группы не различались между собой по основным исходным характеристикам:

Таблица 1. Основные исходные характеристики пациентов.

Таблица 2. Показания к назначению и особенности приема варфарина.

В группе генетического алгоритма данные генотипирования были доступны в первые сутки у 45% пациентов, во вторые – у 94% пациентов, до коррекции дозы на 4 и 5 сутки – у 99% пациентов. Среднее значение разницы дозы варфарина у одного и того же пациента при использовании генетического и клинического алгоритмов определения стартовой дозы варфарина составило – 0,1±0,4 мг.

Таблица 3. Результаты генотипирования.

Первичная конечная точка
Через 4 недели терапии значимых различий по времени пребывания МНО в целевом диапазоне между двумя группами выявлено не было (45,2% в группе генотипирования и 45,4% в группе клинического алгоритма, р=0,91).
При разделении этого периода времени на эпизоды по 2 недели различий также выявлено не было. Не отличался этот показатель и у тех пациентов, для которых расчетный показатель стартовой дозы варфарина отличался на 1 мг и более от стандартной.
При анализе в заранее предопределенных подгруппах (пол, возраст, число полиморфных аллелей) различий получено не было, а у пациентов негроидной расы коррекция дозы варфарина на основе результатов генетического тестирования достоверно снижало TTR (35,2±26,0% против 43,5±26,5%, р=0,01).

Вторичные конечные точки
Частота измерений МНО за переделами терапевтического диапазона (меньше 2 и больше 3) также не различалась между группами. У пациентов негроидной расы МНО больше 3 чаще встречалось в группе клинического алгоритма подбора дозы варфарина.
В общей популяции алгоритм подбора дозы не влиял и на время достижения терапевтических значений МНО (у афроамериканцев МНО 2-3 достигалось быстрее в группе использования клинического алгоритма).
Время, необходимое для подбора стабильной поддерживающей дозы варфарина, также не различалось в зависимости от способа подбора дозы.
Частота передозировки варфарина в течение первых 4 недель была не высокой и не различалась между группами генетического (3,9%) и клинического (3,6%) алгоритмов.

Таблица 4. Неблагоприятные события в течение 4 недель.

Заключение:
Результаты исследования COAG не подтвердили, что дополнительный учет генетической информации с целью подбора дозы варфарина в первые 5 суток лечения улучшает контроль коагуляции по сравнению с подбором дозы на основе клинической информации о пациенте.
У афроамериканцев применение генетического подхода даже менее целесообразно, чем стандартный клинический подход (хотя эта закономерность может быть результатом статистической ошибки).
В данном исследовании не проводилось сравнение генетического подхода с назначением фиксированной стартовой дозы варфарина (например, 5 мг). При таком сравнении не совсем понятно, что приносит дополнительную пользу – генетическая информация или клиническая информация, содержащаяся в любой формуле для расчета дозы варфарина.
Кроме того, в рамках данного исследования учитывалась информация о полиморфизмах в 2 генах. Выявлены другие гены, полиморфизм которых может влиять на эффективность варфарина.


По материалам:

  1. S.E. Kimmel, B.French, S.E. Kasner et al. A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin Dosing. N Engl J Med 2013; 369:2283-2293. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1310669
  2. Доклад на научной сессии AHA 2013 на тему «The Clarification of Optimal Anticoagulation through Genetics (COAG) Trial», автор - Stephen E. Kimmel (University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA).
    http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_458278.pdf
  3. Kimmel SE, French B, Anderson JL et al. Rationale and design of the Clarification of Optimal Anticoagulation through Genetics trial. Am Heart J. 2013 Sep;166(3):435-41.
    http://www.sciencedirect.com.sci-hub.org/science/article/pii/S0002870313002986
 
 

Уважаемый посетитель NOAT.RU!

Настоящий раздел предназначен исключительно для лиц, имеющих среднее и высшее медицинское образование, а также студентов медицинских ВУЗов.

Никакие из опубликованных материалов не могут служить заменой медицинскому осмотру и не должны быть использованы как руководство к лечению. Только врач, который имеет личный контакт с пациентом, знаком с его историей болезни и наблюдает за состоянием его здоровья, может рекомендовать тот или иной метод лечения. Информация на данном сайте или другие предоставляемые им услуги не могут служить основанием для диагностики или лечения без соответствующего участия врача.

Ни при каких обстоятельствах администрация, составители, консультанты и правообладатели сайта не могут быть ответственны за любой непрямой, случайный или косвенный вред, причиненный здоровью и жизни, а также материальный ущерб или утерю прибыли, наступившую в результате любого использования или доступа или невозможности использования или получения доступа к ресурсу NOAT.RU или его содержимому.

Администрация NOAT.RU не несет ответственности за содержание баннеров и информационных материалов третьих лиц.

Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом, фельдшером или студентом медицинского ВУЗа.

Войти