Главная страница Фармакодинамический подход к подбору дозы варфарина (результаты исследования EU-PACT)

Фармакодинамический подход к подбору дозы варфарина (результаты исследования EU-PACT)

Предпосылки: предсказать уровень антикоагуляции после начала терапии варфарином в фиксированной нагрузочной дозе крайне затруднительно из-за большого разнообразия факторов, влияющих на уровень МНО. В дальнейшем колебания МНО могут быть причиной как недостаточной эффективности терапии, так и повышенного риска развития кровотечений (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Гематома мягких тканей.

Поддерживающая доза варфарина часто варьирует от 0,5 до 20 мг.
Примерно на 50% вариабельность антикоагулянтного ответа определяется такими факторами, как возраст, площадь поверхности тела и носительство полиморфных аллелей генов CYP2C9 и VКORС1 (CYP2C9 – ген, кодирующий одну из форм цитохрома Р450, метаболизирующую S-‘энантиомер варфарина; VКORС1 – молекула-мишень варфарина, является ферментом в цикле обмена витамина К).
Рутинное проведение генотипирования перед началом приема варфарина у пациентов, которые его ранее не получали («наивных») в настоящее время не рекомендовано кардиологическими ассоциациями в связи с отсутствием соответствующих рандомизированных исследований. Однако безусловная значимость носительства этих полиморфизмов заставила FDA рекомендовать производителям внести в инструкцию комментарий о том, что результаты фармакогенетического исследования (с определением аллелей генов CYP2C9 и VКORС1) может быть полезно при подборе дозы варфарина.
Неэффективность фармакогенетического подхода к подбору дозы варфарина в предыдущих работах была обусловлена рядом факторов, в том числе – недостаточным объемом наблюдений, особенностями алгоритмов подбора дозы и стратегии генотипирования. Положительные результаты, свидетельствующие о преимуществах фармакогенетического подхода, были получены в сравнении с выборкой пациентов из обычной клинической практики (не в рамках специально спланированного исследования). Именно поэтому Европейский Консорциум Фармакогенетики Антикоагулянтной Терапии (EU-PACT) спланировал и провел рандомизированное исследование, сравнивающее два подхода между собой.

Цель исследования: определить, имеет ли фармакогенетический подход к подбору дозы варфарина преимущества у «наивных» пациентов, получающих варфарин в связи  с МА или ВТЭ, в течение 3 месяцев после начала терапии.

Методы
Исследование многоцентровое рандомизированное контролируемое, одностороннее слепое, выполненное в условиях реальной клинической практики.
Набор пациентов осуществлялся в 3 центрах в Великобритании и 2 центрах в Швеции. Включались «наивные» пациенты с МА или ВТЭ, лечащие врачи которых приняли решение о необходимости назначения варфарина с целевым диапазоном МНО 2,0-3,0.
Генотипирование по аллелям CYP2C9*2 и *3, а также по аллелю VKORС1 1639G>A производилось сразу после рандомизации в группе фармакогенетического подхода (результаты были доступны через 2 часа) и после завершения исследования в группе контроля.

Рисунок 2. Алгоритм подбора дозы варфарина в группе стандартной терапии.

Рисунок 3. Алгоритм подбора дозы варфарина на основе фармакогенетического подхода.

Алгоритм выбора нагрузочной дозы и его коррекции на 4-е сутки представлял собой несколько модифицированный алгоритм International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1311386/suppl_file/nejmoa1311386_appendix.pdf).
Начиная с 6-х суток коррекция дозы в обеих группах производилась исходя из локальной клинической практики, при необходимости проводились дополнительные визиты.
Длительность наблюдения составила 3 месяца; МНО определялось на 1, 4, 6, 8, 15, 22, 57и 85-е сутки.
Первичная конечная точка - % времени, в течение которого МНО находилось в целевом диапазоне 2,0-3,0 («time in therapeutic range», TTR) (рассчитывался по методу Rosendaal и соавт.). Вторичные конечные точки – частота эпизодов повышения МНО до 4 и более; время, в течение которого МНО ≥4; те же показатели с МНО < 2; время до достижения терапевтического уровня МНО; время до достижения стабильной дозы варфарина. Также оценивалась частота больших и малых кровотечений (ISTH), число ТЭ осложнений; чувствительность к варфарину; резистентность к варфарину; число коррекций дозы варфарина; адекватность экспресс-генотипирования.

Результаты
За 2 года в исследование было включено 455 пациентов (227 в группу генотипирования, 228 в группу контроля). Большинство пациентов были мужчинами (61%), белыми (98,5%), средний возраст составил 67,3 года; большинство страдало МА (72,1%), пациенты с ВТЭ получали гепарин минимум в течение 5 суток. В целом основные характеристики (в том числе, частота носительства исследуемых аллелей) между группами не различались.
В последующий анализ было включено 427 пациентов, по которым была доступна информация о значениях МНО в течение 13 дней и более.

Таблица 1. Частота первичной конечной точки (TTR).

*- коррекция по центру (TTR от центра к центру варьировало значительно) и показаниям к приему варфарина.

Таблица 2. Различия в TTR в зависимости от длительности лечения варфарином.

Различия в уровне МНО между группами устанавливались довольно скоро после начала лечения и постепенно уменьшались в течение трехмесячного периода наблюдения:

Рисунок 4. Среднее значение МНО в зависимости от алгоритма подбора дозы варфарина.

Таблица 3. Вторичные конечные точки.

Такие показатели, как процент времени с МНО<2 и частота малых кровотечений достоверно между группами не различались. Больших кровотечений не было зарегистрировано совсем, 3 клинически значимых кровотечения (потребовавшие госпитализации)  были зафиксированы в группе стандартной терапии. За время наблюдения произошло 1 ТЭ осложнение в контрольной группе.
При повторном исследовании образцов крови было показано, что ошибки при экспресс-генотипировании были допущены в 6 случаях (все – при определении аллелей VKORC1). В целом чувствительность и специфичность методики были признаны высокими.

Заключение

Использование фармакогенетического подхода позволяет:

  • Увеличить время пребывания МНО в терапевтическом диапазоне примерно на 7%
  • Снизить риск гиперкоагуляции (МНО>4) на 69%
  • Уменьшить время, необходимое для достижения терапевтических значений МНО, на 28%
  • Уменьшить время до достижения стабильной дозы варфарина на 25%
  • Снизить количество коррекций дозы варфарина на 9%

Основные преимущества фармакогенетического подхода проявляются на ранних стадиях лечения варфарином
Важным ограничением этого исследования является использование суррогатных конечных точек и недостаточная статистическая мощность для сравнения частоты кровотечений и тромбоэмболических осложнений.


По материалам:

  • M. Pirmohamed, G. Burnside,  N. Eriksson et al. A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Warfarin. N Engl J Med 2013;369:2294-303. DOI: 10.1056/NEJMoa1311386
  • Презентация доклада на AНА 2013 «A Randomized Trial Comparing Genotype-Guided Dosing of Warfarin to Standard Dosing: The EU Pharmacogenetics of Anticoagulant Therapy (EU-PACT) Warfarin Study», докладчик - Munir Pirmohamed (University of Liverpool, United Kingdom). http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_458276.pdf
 
 

Уважаемый посетитель NOAT.RU!

Настоящий раздел предназначен исключительно для лиц, имеющих среднее и высшее медицинское образование, а также студентов медицинских ВУЗов.

Никакие из опубликованных материалов не могут служить заменой медицинскому осмотру и не должны быть использованы как руководство к лечению. Только врач, который имеет личный контакт с пациентом, знаком с его историей болезни и наблюдает за состоянием его здоровья, может рекомендовать тот или иной метод лечения. Информация на данном сайте или другие предоставляемые им услуги не могут служить основанием для диагностики или лечения без соответствующего участия врача.

Ни при каких обстоятельствах администрация, составители, консультанты и правообладатели сайта не могут быть ответственны за любой непрямой, случайный или косвенный вред, причиненный здоровью и жизни, а также материальный ущерб или утерю прибыли, наступившую в результате любого использования или доступа или невозможности использования или получения доступа к ресурсу NOAT.RU или его содержимому.

Администрация NOAT.RU не несет ответственности за содержание баннеров и информационных материалов третьих лиц.

Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом, фельдшером или студентом медицинского ВУЗа.

Войти