Эффективность и безопасность назначения празугрела до чрескожного коронарного вмешательства в момен
Эффективность и безопасность назначения празугрела до чрескожного коронарного вмешательства в момент установки диагноза у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (результаты исследования ACCOAST)
Предпосылки
Тиенопиридины, безусловно, высокоэффективны у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, которым проводится эндоваскулярное вмешательство. Однако специально спланированных исследований, посвященных оптимальному времени приема празугрела (после получения результатов коронароангиографии (КАГ) при переходе к чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ), либо до КАГ в момент установки диагноза) не проводилось.
Оба подхода имеют свои «за» и «против». С одной стороны, требуется некоторое время для всасывания и метаболизации тиенопиридина, поэтому раннее назначение обеспечивает большую концентрацию препарата во время процедуры. С другой стороны, назначение тиенопиридина до уточнения коронарной анатомии затрудняет проведение экстренного коронарного шунтирования, а также повышает риск кровотечения в случае приема нагрузочной дозы пациентом, которому не показано проведение ЧКВ.
Ряд наблюдательных исследований и мета-анализов показали, что раннее назначение клопидогрела эффективнее приема препарата во время инвазивной процедуры. Но празугрел и тиклопидин являются более мощными и быстродействующими препаратами, чем клопидогрел. В ранее проведенных исследованиях было продемонстрировано, что они эффективнее клопидогрела в отношении профилактики ишемических событий у пациентов с ОКС, однако их прием ассоциируется с большей частотой геморрагических осложнений. В большинстве исследований препараты назначались уже после получения результатов КАГ.
Цель данного исследования: оценить эффективность и безопасность приема празугрела до КАГ/ЧКВ у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (в сравнении с назначением этого препарата во время инвазивной процедуры).
Методы
Исследование 3 фазы, двойное слепое, рандомизированное, с параллельными группами. Проводилось в 171 клинических центрах 19 стран (Европа, Канада, Турция, Израиль). В исследование включались пациенты с ОКС без подъема сегмента ST с положительным тропониновым тестом, которым планировалось проведение КАГ в течение ближайших 2-48 часов.
До КАГ пациенты группы «предлечения» получали празугрел в нагрузочной дозе 30 мг, пациенты контрольной группы - плацебо. Если принималось решение о проведении ЧКВ, больные группы «предлечения» получали еще 30 мг празугрела, пациенты контрольной группы получали 60 мг празугрела. В случае выявления показаний к КШ или медикаментозному лечению, вторая нагрузочная доза празугрела не назначалась. В остальном все пациенты получали стандартное лечение (включая прием аспирина).
Первичная конечная точка исследования – комбинация сердечно-сосудистой смерти (ССС), инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, экстренной реваскуляризации и экстренного («спасительного») введения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa в течение 7 дней после рандомизации. Вторичные конечные точки – комбинация ССС, ИМ и инсульта; смерть от любых причин; тромбоз стента. Основные конечные точки по безопасности – большие и малые кровотечения по классификации TIMI. Также оценивалась частота кровотечений в зависимости от взаимосвязи с КШ. Длительность наблюдения составила 30 суток.
Статистический анализ эффективности осуществлялся «по намерению лечить». Безопасность терапии оценивалась у пациентов, принявших хотя бы 1 дозу препарата. Исследовалось время до наступления первого неблагоприятного события в рамках периодов времени 7 и 30 суток.
Результаты
Всего в исследование было включено 4033 пациента (2037 в группу «предлечения» и 1996 в группу контроля). Основные исходные характеристики пациентов были сравнимы между группами (таблица 1).
Таблица 1. Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование ACCOAST.
* GRACE - Global Registry of Acute Coronary Events
** НД – нагрузочнаядоза
ЧКВ было выполнено у 2770 пациентов (68,7%). На 7-е сутки после рандомизации стратегия КШ была выбрана для 6,2% пациентов, медикаментозная терапия – для 25,1% пациентов.
Эффективность терапии
Частота первичной конечной точки через 7 суток не различалась между двумя группами и составила в группе «предлечения» 10,0%, в группе контроля 9,8% (ОШ 1,02; 95% ДИ 0,84-1,25; р=0,81) (рисунок 1).
Рисунок 1. Частота первичной конечной точки на седьмые (пунктирная линия) и тридцатые сутки после назначения нагрузочной дозы празугрела в зависимости от режима терапии.
Также не было выявлено различий в частоте отдельных компонентов первичной конечной точки, общей смертности и тромбозов стентов на 7-е и 30-е сутки от момента получения нагрузочной дозы.
Также «предлечение» празугрелом достоверно не снижало частоту ишемических событий во время ожидания ЧКВ: частота первичной конечной точки в группе «предлечения» составила 0,8%, в контрольной группе – 0,9% (р=0,93). Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa назначались для лечения тромбоза, выявленного по данным КАГ до ЧКВ, либо для терапии осложнений ЧКВ. Возможный тромбоз стента встречался редко в обеих группах: в 2 случаях (0,1%) в группе «предлечения» и в 5 случаях (0,4%) в группе контроля, р=0,25.
В когорте пациентов, которым было выполнено ЧКВ, результаты оказались сходными: частота первичной конечной точки между подгруппами не различалась (рисунок 2).
Рисунок 2. Частота первичной конечной точки на седьмые (пунктирная линия) и тридцатые сутки после назначения нагрузочной дозы празугрела в зависимости от режима терапии в когорте пациентов, которым было выполнено ЧКВ.
Анализ в подгруппах (во всей популяции и в когорте пациентов, перенесших ЧКВ) также не продемонстрировал различий в частоте первичной конечной точки в зависимости от времени назначения нагрузочной дозы празугрела.
Безопасность терапии
Раннее назначение нагрузочной дозы празугрела ассоциируется с увеличением частоты больших кровотечений по критериям TIMI (рисунок 3), а также всех кровотечений (больших и малых). При этом частота больших кровотечений, не связанных с КШ, увеличивалась почти в 3 раза (1,3% против 0,5%, ОШ 2.95; 95% ДИ 1,39-6,28; р=0,003), а частота не связанных с КШ жизнеугрожающих кровотечений увеличилась почти в 6 раз (0,8% против 0,2%, ОШ 5,56; 95% ДИ 1,63-19,0; р=0,002). Частота фатальных и интракраниальных кровотечений не различалась в обеих группах.
Рисунок 3. Частота больших кровотечений по критериям TIMIна седьмые (пунктирная линия) и тридцатые сутки после назначения нагрузочной дозы празугрела в зависимости от режима терапии.
В целом кровотечения чаще происходили у пациентов, которым выполнялось КШ (чаще всего) или ЧКВ. У перенесших ЧКВ они развивались раньше (КШ приходилось откладывать в связи с приемом празугрела). Частота больших кровотечений в этой подгруппе пациентов также была выше у тех больных, которые получили нагрузочную дозу празугрела до КАГ (рисунок 4).
Рисунок 4. Частота больших кровотечений по критериям TIMIна седьмые (пунктирная линия) и тридцатые сутки после назначения нагрузочной дозы празугрела в зависимости от режима терапии в когорте пациентов, которым было выполнено ЧКВ.
Реже кровотечения происходили у молодых пациентов, пациентов с высокой массой тела и у тех, кому КАГ/ЧКВ выполнялись радиальным доступом (радиальный доступ снижал риск кровотечений на 61%). Однако и в этих подгруппах раннее назначение нагрузочной дозы празугрела ассоциировалось с большим риском кровотечений.
Частота других побочных эффектов между группами не различалась.
Заключение и обсуждение
В действующих клинических рекомендациях раннее назначение аспирина и блокаторов рецепторов P2Y12 пациентам с ОКС без подъема сегмента ST относят к безусловно полезным мероприятиям с большой доказательной базой (класс рекомендаций I). Однако данное исследование показало, что прием нагрузочной дозы празугрела до КАГ/ЧКВ не ассоциировался со снижением частоты ишемических событий (ни при одной из основных тактик лечения – ЧКВ, КШ, медикаментозная терапия), однако приводил к повышению частоты геморрагических осложнений. Особенно повышался риск не ассоциированных с КШ кровотечений у пациентов, которым выполнялось ЧКВ.
Несмотря на отсутствие специально спланированных исследований о целесообразности раннего назначения клопидогрела у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, такая практика общепринята и экстраполируется на другие блокаторы рецепторов P2Y12. Результаты данного исследования являются основанием для другой тактики: празугрел следует назначать после получения результатов КАГ, когда в качестве основной стратегии лечения выбрано ЧКВ. Но даже у этих пациентов раннее назначение празугрела повышает риск кровотечений, не защищая от ишемических осложнений в течение периода времени до катетеризации.
По материалам:
1) ACCOAST: A Comparison of Prasugrel at the Time of Percutaneous Coronary Intervention or as Pre-treatment At the Time of Diagnosis in Patients with Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. Доклад на Европейском конегрессе кардиологов 2013. Авторы - Gilles Montalescot (Paris, France), Marco Roffi (Geneva 14, Switzerland).
http://congress365.escardio.org/Search-Results?presentation=C365PRESENTATION90667&doc=report
2) Montalescot G, Bolognese L, Dudek D, et al. Pretreatment with prasugrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJM1308075.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1308075?query=featured_home