Главная страница СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ (НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМ) ГЕПАРИНОМ/ЭДОКСАБАНОМ ИЛИ

СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ (НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМ) ГЕПАРИНОМ/ЭДОКСАБАНОМ ИЛИ (НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМ) ГЕПАРИНОМ/ВАРФАРИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С СИМПТОМНЫМ ТРОМБОЗОМ ГЛУБОКИХ ВЕН И/ИЛИ ТЭЛА

(результаты международного многоцентрового рандомизированного исследования 3 фазы с параллельными группами HOKUSAI -VTE).

Предпосылки

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) – состояния, требующие быстрой эффективной терапии, характеризующейся, к тому же, оптимальными показателями эффективности/безопасности при длительном применении.

Эдоксабан (Daiichi-Sankyo) – пероральный прямой ингибитор Ха фактора (препарат связывается с этим фактором свертывания в 10000 раз селективнее, чем тромбин). Принимать препарат следует 1 раз в день. В проведенных ранее исследованиях было показано, что эдоксабан эффективен в отношении профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с мерцательной аритмией, а также эффективно предотвращает эпизоды венозной тромбоэмболии (ВТЭ).

Основной вопрос исследования: может ли терапия эдоксабаном быть альтернативой варфарину  в профилактике рецидива ВТЭ?

Методы

Исследование проспективное двойное слепое. В исследование включались пациенты с острой симптомной ВТЭ (тромбозом подколенных, бедренных и подвздошных вен, а также ТЭЛА). На первом этапе (по крайней мере, 5 дней) все пациенты получали открытое лечение НФГ или эноксапарином, затем в зависимости от результатов рандомизации эдоксабан 60 мг 1 раз в сутки (n=4143) или варфарин с МНО в диапазоне 2-3 (n=4149). Включенные пациенты стратифицировались по таким параметрам, как исходный диагноз (ТГВ против ТЭЛА), исходные факторы риска (преходящие факторы риска ВТЭ против всех остальных) и доза эдоксабана; снижение дозы производили у пациентов с повышенным риском геморрагических осложнений:  массой тела менее 60 кг, клиренсом креатинина 30-50 мл/мин и у принимающих сильные ингибиторы гликопротеина Р.

Длительность лечения составила от 3 до 12 месяцев по усмотрению лечащего врача с учетом пожеланий пациента (что имитирует реальную клиническую практику). Независимо от продолжительности терапии длительность наблюдения составила 12 месяцев. Первичная конечная точка – рецидив симптомной ВТЭ (комбинация эпизодов ТГВ, нефатальной ТЭЛА, фатальной ТЭЛА). Основной конечной точкой по безопасности являлись клинически значимые кровотечения (большие и небольшие клинически значимые).

Статистический анализ осуществлялся с использованием модели пропорционального риска Кокса «по намерению лечить»; анализировалось время до достижения первого неблагоприятного события. Исследование было спланировано для доказательства гипотезы, что эдоксабан не хуже варфарина в отношении профилактики повторных эпизодов симптомной ВТЭ.

Дополнительный анализ осуществлялся в зависимости от таких исходно выбранных параметров, как длительность лечения (3, 6 или 12 месяцев), исходный диагноз (ТГВ или ТЭЛА) и тяжесть ТЭЛА.

Результаты

Исследование проводилось в 453 клинических центрах 39 стран. Всего в исследование было включено 8292 пациента, из них 4921 с тромбозом глубоких вен, 3319 – с ТЭЛА. Спектр исходных характеристик пациентов и факторов риска оказался сравним между обеими группами и аналогичен таковым в ранее опубликованных исследованиях «новых» пероральных антикоагулянтов.

В группе варфарина время, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне, составило 63,5%. Менее 2,0 МНО находилось в течение 18,9% времени, более 3,0 – в течение 17,6% времени. Медиана продолжительности применения гепарина после рандомизации составила 7 суток. В течение 12 месяцев исследуемую терапию получали 40% пациентов. Подгруппу пациентов с высоким риском кровотечений, которым необходимо снижать дозу эдоксабана, составили примерно 1/5 включенных больных.

Частота первичной конечной точки в группе эдоксабана составила 3,2% (130 эпизодов), в группе варфарина – 3,5% (146 эпизодов), ОШ 0,89 (95% ДИ 0,70-1,13, р<0,001 для гипотезы, что эдоксабан «не хуже» варфарина) (анализ «по намерению лечить») (рисунок 1).

Рисунок 1. Кривые Каплана-Мейера, отражающие суммарную частоту первичной конечной точки в зависимости от проводимой терапии.

Частота первичной конечной точки среди пациентов, которым была снижена доза эдоксабана, составила 3,0%, среди таких же пациентов в группе варфарина – 4,2% (ОШ 0,73; 95% ДИ 0,15-1,20).

При анализе «на лечении» (анализировались конечные точки, зафиксированные во время приема препарата и в течение 3 суток с момента прекращения приема препарата) результаты оказались близкими: ОШ 0,82 (95% ДИ 0,60-1,14, р<0,001 для гипотезы, что эдоксабан «не хуже» варфарина).

Клинически значимые кровотечения были зафиксированы у 349 пациентов группы эдоксабана (8,5%) и 423 пациентов группы варфарина (10,3%), ОШ 0,81 (95% ДИ 0,71-0,94; р=0,004 для гипотезы, что эдоксабан лучше варфарина) (рисунок 2). Различие было достигнуто за счет небольших клинически значимых кровотечений (ОШ 0,80; 95% ДИ 0,68-0,93, р=0,004), тогда как частота больших кровотечений достоверно не различалась (ОШ 0,84; 95% ДИ 0,59-1,21, р=0,35).

Рисунок 2. Кривые Каплана-Мейера, отражающие суммарную частоту клинически значимых кровотечений  в зависимости от проводимой терапии.

В подгруппе пациентов с высоким риском кровотечений (со сниженной дозой эдоксабана) частота клинически значимых кровотечений в группе эдоксабана составила 7,9%, в группе варфарина – 12,8% (ОШ 0,62; 95% ДИ 0,44-0,86). Частота больших кровотечений в подгруппе эдоксабана составила 1,5%, в подгруппе варфарина – 3,1% (ОШ 0,50; 95% ДИ 0,24-1,03).

На фоне терапии эдоксабаном отмечалось меньше фатальных кровотечений (2 против 10; ни одного фатального интракраниального кровотечений на эдоксабане). Всего интракраниальных кровотечений также было меньше на фоне лечения эдоксабаном (5 против 12).

Частота других неблагоприятных событий (сердечно-сосудистая смерть, смерть от всех причин, эпизоды ОКС) была сравнима в обеих подгруппах.

У 938 пациентов с ТЭЛА по результатам определения уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида была верифицирована дисфункция правого желудочка (Nt-proBNP≥500 пг/мл). В этой подгруппе пациентов эдоксабан оказался эффективнее варфарина: частота первичной конечной точки в группе эдоксабана составила 3,3%, в группе варфарина – 6,2% (ОШ 0,52; 95% ДИ 0,2-0,98).

Заключение

Данное исследование показало, что терапия эдоксабаном после начального лечения гепарином оказалась не менее эффективной, чем хорошо изученное, ставшее уже эталонным лечение варфарином у пациентов с широким спектром эпизодов венозной тромбоэмболии различной тяжести. Эдоксабан продемонстрировал меньшую частоту кровотечений в сравнении с варфарином.

Дискуссия

В рамках дискуссии докладчик указал, что основным ограничением данного исследования является открытая терапия гепарином в течение 5 суток до момента рандомизации, что отличает это исследование от недавно опубликованных протоколов с другими новыми пероральными антикоагулянтами.  С другой стороны, начальная терапия гепарином позволила врачам включать в это исследование довольно тяжелых пациентов.

Доктор Keith Fox (University of Edinburgh, Scotland) высказала мнение, что большая частота кровотечений в группе варфарина могла быть связана с периодом совместного приема варфарина и гепарина, который отсутствовал в группе эдоксабана. Докладчик HarryBuller  указал на меньшую скорость фармакокинетики варфарина и, соответственно, неизбежность и необходимость перекрестного применения варфарина и гепарина.


По материалам:

1) Treatment of venous thromboembolism, the Hokusai VTE study. Презентация на Европейском конгрессе кардиологов 2013г., Амстердам. Докладчик - HarryBuller.
http://congress365.escardio.org/Search-Results?presentation=C365PRESENTATION90657&doc=report
2) Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism. The Hokusai-VTE Investigators. September 1, 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1306638
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1306638
3) http://www.theheart.org/article/1575853.do

 
 

Уважаемый посетитель NOAT.RU!

Настоящий раздел предназначен исключительно для лиц, имеющих среднее и высшее медицинское образование, а также студентов медицинских ВУЗов.

Никакие из опубликованных материалов не могут служить заменой медицинскому осмотру и не должны быть использованы как руководство к лечению. Только врач, который имеет личный контакт с пациентом, знаком с его историей болезни и наблюдает за состоянием его здоровья, может рекомендовать тот или иной метод лечения. Информация на данном сайте или другие предоставляемые им услуги не могут служить основанием для диагностики или лечения без соответствующего участия врача.

Ни при каких обстоятельствах администрация, составители, консультанты и правообладатели сайта не могут быть ответственны за любой непрямой, случайный или косвенный вред, причиненный здоровью и жизни, а также материальный ущерб или утерю прибыли, наступившую в результате любого использования или доступа или невозможности использования или получения доступа к ресурсу NOAT.RU или его содержимому.

Администрация NOAT.RU не несет ответственности за содержание баннеров и информационных материалов третьих лиц.

Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом, фельдшером или студентом медицинского ВУЗа.

Войти